EASL临床实践指南失代偿期肝硬化的
失代偿期肝硬化的病理生理学
从无症状的代偿期肝硬化转变为失代偿期肝硬化的年发生率约为5%~7%。一旦发生失代偿，肝硬化即成为一种有多器官/系统功能障碍的全身性疾病。在这一阶段，患者高度易患细菌感染，这是因为复杂的肝硬化相关免疫功能障碍，涉及到先天和后天免疫。相应地，有细菌感染的患者病情重，直至ACLF，并且死亡率高。由于这些因素，失代偿代表了一个预后的转折点，中位生存率从代偿期肝硬化的超过12年下降至失代偿期肝硬化的2年。
几十年来，失代偿期肝硬化的临床表现被视为血流动力学紊乱的结果，主要发生在内脏循环区域的外周动脉血管扩张导致高动力循环综合征，这种程度的血管扩张可危及有效血容量，最终导致外周器官低灌注，肾脏受影响最大。实际上，有效血容量下降带来血管收缩以及水钠储留系统激活，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，交感神经系统和精氨酸加压素分泌，这也解释了一些失代偿期肝硬化的基本特征，如肾脏的水钠储留导致腹水的形成和HRS，其它归因于血流动力学异常的表现包括HPS，休克易感性增加，心血管对生理和药理的血管收缩刺激物应答降低。
随后的研究强调由于CCM，心功能障碍也参与了有效血容量降低的发病机制，尤其是在非常晚期的失代偿阶段，这一异常阻碍了心输出量增加至足以满足全身循环的需要。
尽管动脉血管扩张的分子机制，即由增强的内皮细胞产生的血管舒张物质如一氧化氮，一氧化碳，前列环素和内源性大麻素已令人信服的被证实，但如此异常的主要原因仍然有些不清楚，除非能明确晚期肝硬化患者呈现一种慢性炎症状态，有循环促炎性细胞因子和趋化因子水平升高的证据。这有可能由细菌和细菌产物全身播散所致，称病原体相关分子模式(PAMPs)，作为异常细菌易位（BT）的结果，微生物组的变化和肠道渗透性的增加可解释这种现象。
其他分子可能起着类似的作用，称损伤相关分子模式(DAMPs)，是因局部炎症与细胞凋亡和坏死而由患病的肝脏释放。PAMPs和DAMPs与免疫细胞的固有识别受体结合，一旦激活，产生并释放促炎性分子，以及活性氧和氮物质，这一连串的事件有助于循环功能障碍的发生，随之而来，直接促使多器官功能障碍和衰竭的发生（图）。
当前预防和治疗肝硬化失代偿及器官功能衰竭的策略，其依靠的措施目的是防止或改善每个并发症的结果；导致腹水形成的肾脏钠储留，肝性脑病的氨产物，大容量腹腔穿刺术（LVP）后有效血容量下降，或HRS，SBP诱导的肾功能障碍，易于发生感染患者的肠道生态失调或细菌过度生长。
所有的这些策略将在CPG讨论，不过，失代偿期肝硬化病理生理学背景知识的改善，现在为疾病提供了更为全面治疗和预防措施的机会，实际上，除了治疗潜在的病因学因素，只要有可能，机械方法阻止关键的病理生理学机制，可预防或延迟疾病进展和并发症发生以及多器官功能障碍，从而改善患者的生存率及生活质量，减轻疾病的经济负担。
肝硬化患者并发症和器官衰竭发生的新理论
DAMPs，损伤相关分子模式；HE，肝性脑病；HPS，肝肺综合征；PAMPs，病原体相关分子模式；RNS，活性氮物质；ROS，活性氧物质
失代偿期肝硬化的管理
理论上，处理失代偿期肝硬化患者的策略应基于预防肝硬化进展（即进一步失代偿），而不是治疗他们已发生的并发症。失代偿期肝硬化最终治疗主要是针对肝脏内的病理改变，其目的是通过抑制炎症恢复肝脏结构的完整性，导致纤维化消退，规范门静脉与动脉循环，并使细胞数量和功能正常，但是令人遗憾的是，目前还没有这种治疗方法。几种抗纤维化或抗炎药物在慢性肝病的实验模型中显示出了希望，但尚未应用到临床实践当中。与此同时，总体上处理失代偿期肝硬化可使用两种方法，第1种方法是抑制引起肝脏炎症和肝硬化发生的病因，而第2种方法则是针对肝硬化失代偿和进展的关键发病因素。
抑制病因对失代偿期肝硬化结果的影响
在治疗肝硬化中，去除导致肝损伤的病因是重要的基石，对预防失代偿和改善代偿期肝硬化患者转归确切有效。然而，在失代偿期肝硬化患者中，这样做的结果却不太有效，可能取决于去除肝损伤病因时肝病的实际状况，在其它的一些因素中，例如，虽然在一些失代偿期酒精性肝硬化患者中，抑制酒精消耗与肝硬化逐渐“再代偿”和较好的长期预后有关，但在其他的患者中，尽管停止了酒精摄入，酒精性肝硬化仍在进展。
同样，在乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝硬化患者中，抗病毒治疗可改善部分患者预后，但并不是全部的患者。此外，直接抗病毒治疗丙型肝炎病毒相关的失代偿期肝硬化患者，对肝功能和门静脉高压有益，并有可能改善预后，但令人遗憾的是，这些疗效并不能普及到所有的经治患者。在其它病因失代偿期肝硬化中，去除负责任的因素其益处还不太清楚，或许应除外自身免疫性肝炎。
针对关键致病事件对预防肝硬化进展的影响
在失代偿期肝硬化患者中，几种策略被评估以预防疾病进展，包括i)针对微生物组异常和BT，改善肠-肝轴；ii)改善紊乱的循环功能；iii)治疗炎症状态；和iv)针对门静脉高压。
回顾性研究和小样本病例报道显示，除肝性脑病之外，服用利福昔明还可降低几种肝硬化并发症发生风险，但缺乏前瞻性随机双盲对照研究的资料。在失代偿期肝硬化患者中，利福昔明治疗可降低SBP和HRS风险，但其使用受制于可能增加耐药菌感染风险。近期有两项随机对照试验（RCTs），探讨了失代偿期肝硬化患者长期使用白蛋白以改善循环和肾脏功能的潜在益处，2篇文献均以摘要的形式发表，结果相互矛盾，上述不一致的结果可能与白蛋白使用的剂量不同和/或研究人群的异质性有关，仍需要进一步研究以确定长期使用白蛋白是否在失代偿期肝硬化中有效。
有趣的是，他汀类药物治疗，通过它们的多效性，显示可降低门静脉高压及改善晚期肝硬化患者的生存率，但这些显著的效果还需要未来的研究进一步验证。另一个潜在的预防失代偿治疗策略可能是抗凝，实际上，在一项小样本的RCT中，依诺肝素使用12个月可安全有效地预防肝硬化Child-Pugh评分7-10患者的门静脉血栓形成（PVT），另外，依诺肝素显示延迟肝脏失代偿发生和改善生存率，提示PVT和失代偿可能与门静脉高压恶化，以及随之而来的肠粘膜屏障逐渐损伤有关。
同样的，还应考虑其它两项策略，在年，一项晚期肝硬化患者的RCT显示，与安慰剂比较，己酮可可碱治疗显著降低肝脏相关并发症风险，预防这些并发症包括细菌感染，肾功能衰竭和肝性脑病，这可能是与己酮可可碱防止肠道BT和随之而来的全身炎症发生有关。
最后，一些研究显示普萘洛尔治疗不仅有效降低门静脉高压和随之而来的曲张静脉出血风险，而且降低肝硬化相关的门静脉高压其它并发症风险，如腹水、HRS、SBP和肝性脑病。
这些效果特别是在普萘洛尔治疗门静脉压力明显降低而有应答的患者中出现，强调门静脉压力与肝硬化并发症两者间有显著相关性，然而，这些研究中大多数患者是代偿期肝硬化，因此，研究应在失代偿期肝硬化患者人群实施，目的是评估在肝硬化进展中的这些益处。
推荐意见
?在失代偿期肝硬化患者中，应去除病因，特别是饮酒和HBV或HCV感染，这一策略可降低失代偿风险和提高生存率(II-2,1)。
?针对肠-肝轴异常采用抗生素治疗（即利福昔明），改善紊乱的全身循环功能（即长期白蛋白输注），减轻炎症状态（即他汀类药物），和降低门静脉高压（即β受体阻滞剂），这些策略显示对降低失代偿期肝硬化患者进展有潜在的益处。然而，作为治疗方法则仍需要进一步的临床研究以明确它们的安全性和潜在的益处，目的是防止失代偿患者的肝硬化进展。
本指南摘译将于近期在《临床肝胆病杂志》刊载
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