ISHEN肝硬化患者肝性脑病营养管理建议
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营养不良和肝性脑病（HE）是肝硬化的两个最常见的并发症，两者对预后均有决定性的作用。对于肝硬化患者，尤其是合并HE后的患者，其营养状况的准确评估及有效改善，也许有助于预防HE的发生发展，并且促进其目前的管理。
1.营养评估
肝硬化患者很难准确地评估营养状况，主要是由于液体稳态异常及区域划分，蛋白质代谢作用，骨质塑形和再矿质化所特有的条件。这也使得对其难以进行营养风险评价（NRS），需求评估，以及营养干预的效果评定。
一些客观评估的变量，如理想体重百分比或血浆白蛋白，不适用于这一病患群，主要是由于体液潴留造成的潜在影响以及蛋白质代谢的变化不明。困难也出现在使用的客观技术上。比如，欧洲肠外肠内营养学（ESPEN）指出，为了定量营养不良，推荐使用生物电阻抗分析（BIA）测量α相位角或体细胞数量（BCM），尽管对腹水患者有一些局限性（B），但《共识》指出，如BIA、BCM等双组分模型，其有效性严格依赖于组织密度和水化相关结果，与肝硬化患者的特性密切相关。因此单独使用并不可靠。同时也说明，肝硬化患者营养不良的患病率与评估方法的使用存在显著的差异。手握测力法是评估肌肉力量的功能测定方法。
在肝硬化患者中，是衡量体细胞质量的一个敏感和特异的标志物，并与身体总蛋白贮备呈正相关。营养不良的患病率评估，使用手握测力法一直优于其他床旁技术。此外，手的握力与健康生活质量密切相关。对于代偿期疾病的患者，手握力量强度可以预测肝脏疾病主要并发症的发展，尤其是HE。然而，尽管在男性中手握力量强度和营养状况两者之间有显著的关系，强度下降是预后的不利因素，但这种关系在女性中并不明显。成像技术，如横断面CT或MRI，主要用来评估核心骨骼肌群。在等待肝移植的患者（LT）中，肌肉群丧失是等待肝移植和肝移植后患者病死率的独立评价因素。此外，肌肉群丧失的患病率男性显著高于女性，同时，男性患病率与其肝功能不全的严重程度显著相关，但在女性患者中并不存在这样的对应关系。因此，手握测力法和中央肌群丧失并不能准确地评估肝硬化HE患者的营养状况，至少不能作为衡量全球女性肝硬化健康状态的指标。多组分模型整合技术可获得更精确的身体成分资料，如密度测定法、同位素稀释、双能X线吸收测定法（DXA）和体内中子活化分析。然而，这需要设备和必要的专业知识来进行评估，因而没有得到广泛使用。主观整体评估法（SGA）利用临床信息和物理观察，以确定营养状况，但不依赖于客观测量，如人体测量学。然而，与使用客观指标评估相比，该技术总是会低估营养不良在人群中的患病率，不准确预测患者结局（1B）。
2.能量和蛋白质的需求
对于肝硬化患者而言，大量营养元素的利用受葡萄糖代谢受体损伤的影响，导致肝糖原合成和储存减少。作为结果，机体产生类似于健康人体极度饥饿情况下发生的禁食反应，即早期过度脂肪分解的激活和储备的动用、糖原分解向糖异生的转换。糖异生是能量消耗的过程，这种转换可解释肝硬化患者静息能量消耗（REE）增加的原因。这种能量消耗的增加需要增加相应的能量摄入来抵消。ESPEN指南建议：每天能量摄入35～40千卡/公斤体重（1A）。中华医学会重症医学分会推荐：肝硬化患者代偿期能量供应量按每天25～35千卡/公斤体重计算，合并营养不良时可酌情增加，合并HE时应减低能量供给。年ESPEN制定的肝病肠外营养指南推荐：肝硬化患者的整体能量消耗测量值大约为基础代谢率的%，临床实践中，可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍。如果可能，应采用间接测热法测量REE值。《共识》指出，目前还不清楚35～40千卡/公斤体重的能量摄入是否实际，或“干”体重应用于计算是否合理。使用实际体重或者错误的估计“干”体重都可能导致指标的严重偏离，所以使用理想体重可能是最安全的。虽然迄今为止尚没有专门的研究来定义肝硬化HE患者的能量需求，但是从一些研究中可以发现，在神经心理受损的患者中，有很大一部分比例的患者能量需求与肝硬化患者本身没有本质上的区别。依赖糖异生维持内脏葡萄糖的输出会导致蛋白水解，造成氨基酸额外损失，蛋白需求量和产氨的增加。ESPEN指南推荐：每日摄入量为1.2～1.5g蛋白质/公斤体重（1A）来维持氮平衡。在患有Ⅲ～Ⅳ度HE时，应补充富含支链氨基酸（BCAA）的肠外营养制剂。监测血糖、血脂、电解质、血氨变化，随时调整治疗方案。蛋白需求量与理想体重的测定密切相关。肝硬化患者应避免膳食蛋白质限制，除非在消化道出血恢复期的较短时间内。目前有充分的证据说明，HE患者能耐受正常蛋白饮食并且从中受益。肝硬化患者超重或肥胖的数量在近些年显著增加。超重或肥胖肝硬化患者管理相当困难，原因是这些患者虽然超重或身体肥胖，但仍可能存在营养不良。显然，我们难以确保这类患者所需的能量和蛋白摄取量，同时还需优化体重，因为过度限制日常能量摄入会导致内源性肌肉功能障碍，而这与蛋白质的摄入量无关。《共识》指出，应提倡超重或肥胖的代偿期肝硬化患者减肥，最佳方法是温和小心地减少能量和蛋白质摄入，增加体力活动。失代偿期肝硬化患者减肥更应小心监测，减重最好是减少碳水化合物和脂肪的摄入，同时保持高蛋白饮食。减肥期间的蛋白摄入可能会超过指南的推荐。日常膳食蛋白摄入量维持在2g/kg，对HE患者而言是安全的。作为一般原则，肝硬化患者，即使合并HE，均应该提供高能量、高蛋白饮食。笔者的临床研究认为，肝硬化患者处于负氮平衡状态，应该提供高能量、高蛋白饮食。肝硬化患者能量消耗总量随病程波动极大，代谢途径因个体差异也存在很大差异，因此，实际测量患者的能量代谢，分析决定营养物质需要量与比例，将有利于提供合理有效的营养代谢治疗。根据间接测热法设计的间接能量测量仪（简称“代谢车”）是目前测定机体能量消耗的金标准。其应用可能有利于临床患者个体化治疗以及临床研究。2.1 膳食摄入量的模式
热量摄入时机对于底物变化的影响非常重要，对于肝硬化患者，应该避免过度利用糖异生来保持内脏血糖输出。这点在HE患者中尤为重要，因为利用氨基酸来补充葡萄糖会消耗组织蛋白储备和生产氨。《共识》认为，患者应尽量避免长时间空腹，白天禁食时间不应超过3～6小时，所以应该鼓励采取少吃多餐的方法，一天均匀分配小餐，夜间加餐（1A）。美国肠外肠内营养学会（ASPEN）及ESPEN均推荐：肝硬化患者改变饮食摄入模式，少量多餐，每日4～6餐，包括睡前加餐（LES），LES应以肠内营养为主。根据临床实践，我们支持肝硬化及HE患者采取少食多餐的方式摄入膳食。肝硬化患者白天代谢低，夜间代谢高，睡前加餐可以有效地减低脂肪和蛋白质的氧化，也可改善葡萄糖耐受不良的现象，从而使得患者氮平衡和能量代谢状态得到一定程度的改善。尤其以碳水化合物为主的睡前加餐更有益于HE患者。同时，葡萄糖的静脉应用可提高碳水化合物的供能比例，节约脂肪、蛋白质。对于BCAA的使用而言，睡前给予BCAA，可帮助患者避免隔夜空腹期间的代谢状态。目前已确定，夜间给予BCAA可刺激肝脏合成白蛋白。27相反，白天[6]或1天2次（早饭后和晚上）使用，大部分的BCAA用于能量合成，而不是白蛋白合成，表明了夜间使用更为明确的益处。2.2 膳食氮的来源年ESPEN制定的肝病肠外营养指南指出：
慢性肝病，特别是肝硬化患者营养素摄入应以葡萄糖作为碳水化合物来源，占非蛋白质能量需求的50%～60%；脂肪乳中n-26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求。肝硬化患者对不同来源的蛋白质耐受存在差异。早期研究表明，奶制品蛋白和植物蛋白较混合蛋白和动物蛋白更易于接受。植物蛋白饮食比动物蛋白饮食含有更多的可食用纤维（2B）。这些纤维有益生元的特性，可以减少消化时间、降低肠道pH值以及加快氨经粪便的排泄。摄入植物纤维对改善微生物群落同样有益。植物蛋白中缺乏硫化氨基酸、蛋氨酸和半胱氨酸，它们是硫醇和吲哚/羟吲哚化合物的前体，对肝硬化HE有推动作用。相反植物蛋白中富含促进氨经泌尿排泄的鸟氨酸和精氨酸。《共识》认为，持续性或周期性的HE患者应当多从植物和奶制品获取蛋白质而不是从肉和鱼中获取。但富含植物蛋白饮食的耐受和适应，很大程度上取决于纤维的含量。一般来说，患者应当摄入尽可能高比例的植物蛋白，且不要限制盐的摄入量，以免食物变得乏味，每天摄入30～40g植物蛋白就能满足需要。对于超重想要减肥的肝硬化患者，植物蛋白饮食是有益的。BCAA（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）是必需氨基酸，它们不像其他氨基酸经肝脏代谢，而是通过骨骼肌代谢。BCAA的补充可能有益于HE患者的原因包括：①通过支持在大脑和肌肉合成谷氨酰胺，促进氨的解毒代谢；②通过血脑屏障减少额外的芳香族氨基酸进入大脑，与BCAA竞争。每日口服一定量的BCAA补充剂，可以保证那些对真正蛋白质不耐受的患者摄取规定量的氮。
越来越多的证据显示肝硬化患者长期口服BCAA，特别是其中的亮氨酸能改善营养状态，提高生存率，减少危险事件发生。其机制可能为：
①刺激肝星状细胞分泌肝细胞生长因子从而刺激肝再生；②通过翻译特殊改变的信使RNAs模板刺激肌肉蛋白质合成；③增加胰岛素的分泌，这可能是一种改善葡萄糖利用率以及降低肌肉分解代谢的有效治疗方法。我们认为，富含BCAA的复方制剂更有利于白蛋白升高及呼吸商（RQ）值改善[8]。肝功能不全患者以富含BCAA的复方氨基酸制剂作为氮源，有利于减轻肝脏的负荷。有研究表明，肝硬化患者血浆中BCAA偏低，与白蛋白成正比。氨基酸供应量，对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为每日1.2g/kg，对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为每日1.5g/kg。轻度HE患者（≤Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂；重度HE患者（Ⅲ～Ⅳ度）则应使用含较多BCAA和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂。相比较于西方膳食结构上具有高热量、高脂肪（胆固醇）、高蛋白质的“三高”的特点，以我国为代表的东方膳食结构是以植物性食物为主，动物性食物为辅，食品多不作精细加工。所以我们建议国内的肝硬化患者可多食用谷类、蔬菜、水果来作为膳食中的氮源。
3.益生元和益生菌
益生元、益生菌和合生元是功能性的食物成分，可以调节肠道微生物群落。肠道微生物群落在氨的转化中发挥重要作用，在一些关于HE患者的小型研究中已有使用益生元、益生菌和合生元作为治疗手段，用以调节肠道微生物群落。目前尚没有研究表明其对营养状态的作用。临床研究发现，可发酵的益生元纤维有益于改善肝硬化HE患者的神经精神表现，鼓励每日进食含有25～40g纤维的饮食（2B）。因此，《共识》认为，纤维或者富含纤维的食物，包括以蔬菜蛋白为主的饮食，对HE和肝硬化是有好处的。但是，必须警惕腹泻，尤其是服用过乳果糖的患者。益生菌能有效治疗HE，但仍需标准的、有随机对照试验（RCTs）的临床相关结果支持此结论。由于目前没有明显证据显示其对HE患者有显著影响，同时，评价数据质量控制的方法论还不够完善，所以《共识》认为，益生菌不能被推荐使用。年世界胃肠病学组织（WGO）全球指南指出：益生元如乳果糖，常常被用于预防和治疗肝硬化HE这一并发症。50%的轻度HE患者在使用合生元制剂（4种益生菌菌株和4种可发酵的纤维，包括菊粉和抵抗性淀粉）30天后疾病可逆转。其中治疗HE推荐使用乳果糖，剂量为每天45～90g。最新的国内研究结果表明，肝脏功能受损后，可通过肠-肝轴改变胆汁的分泌、减少肠道的血供和蠕动等因素，导致肠黏膜的破坏和肠道菌群失衡。改变的肠道菌群进一步促使严重肝损伤后并发症的发生。与健康对照组比较，柔嫩梭菌、屎肠球菌和肠杆菌在肝硬化失代偿期患者有显著差异，肝硬化失代偿期组肠道双歧杆菌、乳酸菌的菌群水平显著低于HBV携带组和健康对照组，尤其是肝硬化失代偿期组中的双歧杆菌的菌群水平，较健康对照组低3个数量级。肝硬化患者肠道菌群结构与正常对照存在显著差异，并且肠道微生态失衡程度与肝硬化病情严重程度有显著相关性。肠杆菌科细菌和链球菌科细菌是肝硬化患者感染最常见的两类致病菌。以往的研究者普遍认为链球菌感染，一般为血源性感染，而最近研究结果提示肠道来源的链球菌也可能是肝硬化患者肠道感染的来源之一，并且肝硬化患者肠道微生态失衡情况与肝硬化病情严重程度有显著相关性。所以，服用益生菌能明显调节肠道菌群紊乱，并可能通过对Thl7/Treg细胞平衡的调节改善肠道免疫屏障和机体免疫功能，可在一定程度上保护肝损伤和肝功能。虽然《共识》中提及益生菌治疗HE的效果不明显，但我们认为，益生菌制剂可减轻致病因素对肝脏的损伤，并有效地改善肝脏代谢功能。早期肝病患者及时联合应用益生菌制剂，可以延缓肝硬化发生和发展；延长肝炎-肝硬化-肝癌三步曲的时间，防止某些肝硬化严重并发症的发生。益生菌可被看成是一个对肝硬化的一种有效的保守治疗方法。
4.微量营养物质
4.1 维生素
水溶性维生素尤其是维生素B1的缺乏与许多神经性精神病的症状密切相关。但是维生素水平不易评估，多种维生素补充剂廉价而且没有不良反应。一旦患者被确诊为营养失调型肝硬化，其口服维生素的剂量可以根据病情具体调整。怀疑韦尼克氏脑病（WE）时必须大量肠外补充硫胺素。4.2 矿物质
体内钙、镁、铁水平的变化，虽然没有直接改变HE的病理生理，却会改变脑功能，如意识模糊、昏迷或痴呆，容易干扰诊断，必须及时纠正。低钠血症是HE的已知危险因素。伴有腹水的患者通常减少钠的摄入，尽管其长期效果缺乏有效证据，但是摄入减少不应低于60mmol/d，否则会因食欲下降而导致总能量和蛋白质摄入的减少。因此监测钠水平衡是必要的。低钠血症应当缓慢纠正（1A），特别是当患者患有HE时。由于参与氨基转化为尿素的鸟氨酸转化酶和参与肝脏及肌肉氨基解毒的谷氨酸合成酶是锌依赖酶，因此HE和锌的缺乏有明显关联，但对照研究尚未证实补锌对HE有治疗作用。锰是许多脑内酶的重要成分，特别是谷氨酸合成酶。健康人群大剂量锰暴露后，其积累在脑部会导致帕金森。肝硬化患者体内锰的水平升高，最可能通过肝细胞衰竭、胆汁排泄受损和肝硬化门体分流等联合表现来反映。虽然锰的积累和HE的发展在发生程度和时间上并没有明确的联系，但是在HE患者群体中应避免使用含锰的营养补充剂（2B）。我们的研究发现，患者微量元素的水平与肝病的状态及进展高度相关。肝硬化患者有维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、铁、锌、硒、锰和钙的不足或缺乏。对于失代偿期肝硬化患者或者有营养不良风险的患者给予2周疗程的多种维生素制剂比较合理，临床上明显的维生素不足需要特别治疗（2A）。肝功能受损会影响肝硬化患者对维生素、矿物质的吸收和代谢，而矿物质以及维生素是体内代谢过程必需的物质，因此肝硬化和HE患者要注意多吃新鲜蔬菜和水果，可以适当补充硒酵母片，复合维生素等。
小结
营养失衡及HE在肝硬化患者中，不仅可以严重削弱肝脏的储备功能及再生能力，而且可以作为明确、独立的危险因素影响患者的预后。目前对于肝硬化HE的营养干预的各项问题，均有待进一步深入研究。重视肝硬化HE的营养治疗，重要的责任是要使患者将营养支持的理念和方法引入家庭生活，从而提高生活质量，延缓和降低疾病的复发，延长生命。
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