论坛肝硬化腹水及其并发症防治研究新进

医院　王宇明

肝硬化腹水及其并发症的防治一直是临床研究的热点及难点，主要集中在肝硬化腹水的综合防治、细菌性腹膜炎（SBP）的防治、白蛋白及经颈静脉肝内门体静脉分流（TIPS）的应用等方面，现就有关肝硬化腹水及其并发症的相关防治研究新进展进行综述。

腹水综合防治新认识

年美国肝脏病研究协会（AASLD）肝硬化腹水指南将腹水的治疗选择分为３个层次，其核心是一线治疗，包括病因治疗（如抗病毒治疗及戒酒等）、饮食限钠、利尿剂治疗及进行肝移植评估等，同时建议对腹水患者慎用非甾体类抗炎药、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物及β受体阻断剂。

目前研究认为，肝硬化患者血钠浓度与顽固性腹水、SBP、肝性脑病及肝肾综合征密切相关。其中，低钠血症可见于近半数失代偿性肝硬化，而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水的重要原因，故从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水的一个关键措施。

长期以来，利尿剂是肝硬化腹水的主要处理方法，但常常存在应答不佳的弊端。近年问世的普坦类药物作为一类精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进水的排泄。这与传统的利尿剂不同，普坦类在健康人体不增加尿钠排出，且治疗时无需限水限盐，短期（１个月）治疗安全。目前在普坦类药物中，仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症，美国食品与药物管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）均批准用于治疗肝硬化低钠血症，我国年新版《肝衰竭诊治指南》也明确提出，托伐普坦已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新选择。

然而，年１月，美国FDA发布托伐普坦有潜在肝损伤风险的警告，建议患者用托伐普坦应不超过30d，且提示有潜在肝病的患者不应服用该药。同时，目前国内外关于托伐普坦用于肝硬化低钠血症的研究均提示，短期（30d以内）应用托伐普坦安全有效，因此不能全盘否定托伐普坦。而且在临床实践中，一般患者也无须连续使用超过１个月。因此，结合我国国情，我们提出，肝衰竭低钠血症及顽固性腹水患者在应用托伐普坦时应注意几点：（1）选择合适的患者，评估利弊，合理规范应用，避免在严重肝衰竭及重度肝损伤患者中使用；（2）使用托伐普坦时，同时加强相应的基础支持治疗；（3）如有风险，可从小剂量开始，逐渐增加剂量；（4）用药过程中要注意控制患者的血容量变化，密切观察肝功能等变化。

SBP防治新认识

由于SBP临床表现缺乏特异性，多数患者起病隐匿，故积极主动寻找腹水感染的证据显得非常重要。腹腔穿刺是SBP的诊断依据，亦是早期诊断腹水感染的关键措施，又是最快和最有效的诊断方法，且不会增加感染和病死率，故SBP患者的诊断主要依靠诊断性腹腔穿刺，这在年欧洲肝脏研究学会（ESAL）指南中也已明确推荐。

在临床实践中，腹水细菌培养阳性率不超过30％，且存在污染的可能性较大。腹水细菌培养阳性率不高的原因可能与腹水的抽取量、时机及标本处理等有关。根据我们的临床经验，有几点体会与大家分享：（1）“摇”。腹水患者运动较少，细胞会沉积下来，因此我们在进行腹水穿刺时都会摇一摇患者的腹部，以达到混匀的目的。（2）“快”。取得腹水后要尽快送检，否则放置时间过久，感染的腹水会发生凝固或污染，增加培养的难度。（3）“多”。应尽可能选择多项指标、多种方法来进行检验，这些方法包括白细胞酯酶、弹性蛋白酶及DNA微阵列及聚合酶链反应（PCR）方法等。（4）“宽”。对于高度怀疑SBP的患者，建议将把诊断标准放宽一点。我们曾多次总结此类患者，发现非典型病例较多，故提出有关将腹水中性多形核粒细胞（PMN）放宽至≥×／L的诊断意见。（5）“长”。考虑到慢性肝病基础上发生的SBP极易复发，故提出适当延长疗程７d以上，或采用3~６d后降阶梯疗法处理。

值得注意的是，鉴于SBP发生后预后不佳，SBP的预防显得尤为关键。由于SBP与细菌易位有关，预防SBP是基于口服肠道不能吸收或吸收不良的抗生素来进行选择性肠道革兰阴性菌群的净化。诺氟沙星及复方新诺明作为一线预防用药已得到国际指南推荐。然而，由于复方新诺明含有磺胺类，我国学者多不支持使用。此外，预防性用药也存在一定顾虑，即长期用药诱导产生耐药，且易于发生二重感染（如真菌感染）。因此，预防性用药应局限于容易发生SBP或其他革兰阴性菌感染的患者。预测SBP发生的危险因素包括：（1）腹水白蛋白浓度低于10ｇ/L；（2）既往感染SBP病史；（3）出现并发症，如上消化道出血；（4）低蛋白腹水伴发高胆红素血症和血小板下降。因此，对于肝硬化腹水患者须充分考虑以上所有危险因素，同时针对不同情况（肝硬化合并上消化道出血、有SBP病史及无SBP病史等）对抗生素预防进行有效性评估。

白蛋白应用新认识

长期以来，临床上公认白蛋白具有结合多种分子的能力，血浆胶体渗透压是其最突出的特性。据此，目前提出一个新的概念：“有效白蛋白浓度”，意即血浆白蛋白浓度并不能反映其功能。该概念以经电子顺磁共振测定的循环白蛋白的实际功能为参考，其值是白蛋白的总浓度（g／L）与排毒效率（０～１）的乘积值。研究表明，与实际的白蛋白浓度相比，肝硬化患者有效白蛋白浓度严重下降，在慢加急性肝衰竭患者中则更低。

输注白蛋白可弥补白蛋白失衡，从而提高白蛋白的功能。以此为基础的临床验证证实，输注白蛋白可带来较好的临床效果，白蛋白可在多方面发挥作用。白蛋白的胶体渗透能力可抵消有效动脉血容量的减少，从而改善血管收缩系统活化，进而改善组织器官灌注。一项随机非盲法验证试验表明，长期输注白蛋白可提高患者的生存率，并减少腹水复发的风险，说明白蛋白在控制腹水形成的过程中是有益的。有报道证实，抗生素联合白蛋白较单一使用抗生素，前者能显著提高抗生素的抗菌疗效。多项研究及新近的一项荟萃分析评估了SBP过程中输注白蛋白的疗效，研究发现，给予白蛋白及抗生素可减少肾衰竭的发生，并降低病死率。这一发现提示，对病情较重的肝硬化患者输注白蛋白会有更大的好处。上述研究表明，输注白蛋白使肝硬化腹水患者受益是确切的。

TIPS的应用新认识

TIPS可改善肾功能及全身血流动力学。多项研究显示，TIPS比连续性腹腔穿刺大量放液能更好地控制腹水，且能提高顽固性腹水患者的生存率。同时，TIPS常可以使患者对利尿剂抵抗转变为敏感，因此TIPS术后给予利尿剂治疗并适时调整剂量是有效的。

顽固性腹水TIPS禁忌证包括未经控制的脑病、充血性心力衰竭、严重肺高压、ChildPugh积分≥12分、多发性肝囊肿及不可减轻的胆道梗阻。近年研究报道，TIPS组较对照组生存率更高，但同时并发重度肝性脑病的概率也明显增高。TIPS所致并发症包括手术相关并发症、修复相关并发症、TIPS机能障碍、肝性脑病、进行性肝衰竭、肝细胞癌及心血管疾病等。因此，AASLD及EASL更新的顽固性腹水治疗的临床实践指南将TIPS作为二线治疗。然而，德国等指南推荐将TIPS作为肝硬化顽固性腹水患者的一线治疗。随着技术的成熟及材料的改进，TIPS治疗经验的积累及筛选患者标准的完善等，其疗效可望进一步提高，但仍需进一步的大量临床研究证实。

小结

　　对于肝硬化腹水患者，除了常规的病因治疗（如抗病毒治疗及戒酒等）、饮食限钠、利尿剂及进行肝移植评估等外，普坦类药物如托伐普坦已成为肝硬化腹水治疗的一个新选择。SBP是肝硬化腹水的常见并发症，在高危人群的预防性用药中，早期明确诊断及时处理可改善患者预后。白蛋白在肝硬化腹水患者中显示出较大的综合性应用价值，有待今后进一步的临床研究验证。TIPS治疗顽固性腹水在我国还未广泛应用，但随着技术的发展，对肝硬化腹水患者所带来的显著改善，将促进其在临床的研究和应用。

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