头条NEJMSofosbuvir
近期，波士顿贝斯以色列女执事医疗中心Curry博士、贝勒大学医学中心Leary博士等开展的一项3期、开放标签的研究显示，对于丙型肝炎病毒（HCV）感染的失代偿性肝硬化患者，Sofosbuvir–Velpatasvir联合或不联合利巴韦林治疗12周、Sofosbuvir–Velpatasvir治疗24周后，持续病毒学应答率均较高。相关内容于年11月16日发表在NEnglJMed杂志上。
据估计，未来十年HCV慢性感染所致的失代偿性肝硬化患者数量将显著增长。多年以来，对于此类患者的唯一治疗方案为肝移植。目前，多数临床试验已经证实新批准的直接作用抗病毒药物（direct-actingantiviralagents）治疗HCV慢性感染所致的失代偿性肝硬化患者似乎是安全和有效的，并可改善肝功能，但潜在的长期获益尚不十分清楚。目前已经被批准的治疗上述患者的方案为Ledipasvir-Sofosbuvir并联合利巴韦林，在欧洲用于治疗HCV基因型1型和4型患者。但是，这远不能满足临床需要，探索对于所有基因型均有效的药物治疗方案是十分必要的。
已批准NS5B核苷酸聚合酶抑制剂Sofosbuvir与其他药物联用可用于治疗HCV感染，并可针对于所有HCV基因型。已经开展的相关2期临床试验证实Sofosbuvir-Velpatasvir联合或不联合利巴韦林可获得较高的持续病毒学应答率。基于此，Curry博士等开展了3期、开放标签、多中心临床试验，旨在探索：对于1~6型HCV感染的失代偿性肝硬化患者，Sofosbuvir-Velpatasvir固定剂量复方制剂（fixeddose）联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周时的临床安全性和有效性。
该项多中心、开放标签临床试验纳入了年8月至12月在美国47个医疗中心接受治疗的患者，纳入标准为：年龄≥18岁、既往接受或未接受过治疗的HCV1~6型感染且失代偿性肝硬化患者，Child–Pugh–Turcotte（CPT）分级为B级，排除接受过肝移植、任何NS5A或NS5B抑制剂治疗的患者。将患者按照1:1:1的比例分为三组，分别接受：Sofosbuvir（mg）-Velpatasvir（mg）固定剂量复合制剂、1次/d口服、治疗时间为12周（12周组）；Sofosbuvir–Velpatasvir联合利巴韦林、1次/d、治疗时间为12周（联合利巴韦林12周组）；Sofosbuvir–Velpatasvir、治疗时间为24周（24周组）。利巴韦林2次/d口服、根据体重调节剂量（患者体重75kg时0mg/d、患者体重≥75kg时mg/d）。并根据HCV基因型随机分层。
研究主要有效性终点为所有患者治疗结束时（12周）持续病毒学应答率，定义为HCVRNA15IU/mL，次要有效性终点包括治疗结束时CPT变化情况和MELD评分。安全性终点为不良事件发生情况。
在纳入的患者中，共计例患者接受药物治疗，其中1型HCV感染患者占78%、2型占4%、3型占15%、4型占3%、6型仅占不到1%，纳入的患者中没有5型HCV感染。研究结果如下：
·持续病毒学应答率：12周组患者持续病毒学总体应答率为83%、95%可信区间（CI）为74%~90%；联合利巴韦林12周组患者持续病毒学总体应答率为94%、95%CI为87%~98%；24周组患者持续病毒学总体应答率为86%、95%CI为77%~92%，三组患者治疗后均显著高于病毒自发清除率1%，P值均0.。事后分析（Posthocanalysis）发现，这三组患者持续病毒学应答率之间没有显著差异，见表1。
·亚组分析：对于1型HCV感染患者，12周组患者病毒学应答率为88%、联合利巴韦林12周组患者病毒学应答率为96%、24周组为92%。对于3型HCV感染患者，单独接受Sofosbuvir–Velpatasvir治疗时持续病毒学应答率较低，为50%，而联合利巴韦林治疗的患者应答率为85%。除外一例2型HCV感染患者在治疗28d后因肝脏衰竭死亡，所有其他2、4、6型HCV感染患者均获得持续病毒学应答。
·肝功能改变：治疗12周时，与基线水平相比，47%的患者CPT评分有所改善、42%患者没有发生改变、11%患者CPT评分情况发生恶化。在MELD评分方面，得到改善的患者比例为51%、27%患者发生恶化，见图。
图，（此处内容略，详见全文）
·不良事件：12周组患者严重不良事件发生率为19%、联合利巴韦林12周组患者严重不良事件发生率为16%、24周组患者为18%。对于所有患者，最常见的不良事件为疲乏（29%）、恶心（23%）、头痛（22%）；对于接受利巴韦林的患者，最常见不良事件为贫血（31%），见表2。
小结与讨论
该项3期临床试验显示：对于HCV感染的失代偿性肝硬化患者，Sofosbuvir–Velpatasvir联合或不联合利巴韦林治疗12周、sofosbuvir–Velpatasvir治疗24周后，持续病毒学应答率较高。
既往一些研究发现，3型HCV感染患者接受直接作用病毒药物治疗后，持续病毒学应答率低于其他基因型患者。该项试验发现，当接受Sofosbuvir–Velpatasvir联合利巴韦林治疗时应答率可高达85%，而不联合利巴韦林治疗组的患者持续病毒学应答率则为50%。这提示利巴韦林的使用对于3型HCV感染患者至关重要。肝功能早期得到改善，这归因于胆红素水平的降低和白蛋白水平的升高，但是肝功能改善是否可以持久仍需要继续观察。
总体来看，三组患者接受治疗后不良事件的发生率也是相似的。联合利巴韦林治疗组患者不良事件发生率轻度升高，但这与利巴韦林的应用相关。该项研究也有一些局限性，比如没有察觉到三组之间的显著差异，也仅纳入了中度失代偿性肝硬化患者，因此该项研究的结果并不能推广至所有患者。此外，2、4、6型HCV感染患者数量较少，也可能影响到结论的准确性。因此，上述的这些局限性也是未来进一步研究探索的重点。
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