浙一全科middotGP课堂可治
可治愈的病毒性肝炎
——“丙肝”
年，席卷全球的一个重要话题便是“新型冠状肺炎病毒”。然而，今天和大家分享的是丙型病毒性肝炎病毒（HCV）。
丙型病毒性肝炎病毒HCV
诚然，自人类出现以来，病毒便广泛存在于自然界；直至现代医学建立发展后，人类才开始尝试了解病毒、发现病毒、对抗病毒。
但不幸的是，目前人类还没有治疗病毒的“特效”手段或药物，大部分的病毒只能依靠人类自身的免疫系统清除，而仅有极少数的病毒已被人类开发出疫苗以及特效药物控制，只有天花病毒是人类通过科学手段消灭的唯一病毒。
丙型肝炎病毒（HCV）自年被人类发现至今，全球已有约万例感染和40万例死亡。但随着年直接抗病毒药物（DAA）的上市，HCV的治疗史自此改写。
图1.年诺贝尔生理学或医学奖
图片来源:NobelPrizeTwitter
HCV是一种侵犯人体肝细胞的RNA病毒，年被美国科学家MichaelHoughton及其团队发现并命名，年因此荣获诺贝尔生理学或医学奖（见图1）。
HCV感染极易发生慢性化，55-85%的感染者可出现慢性化感染，后期可进展为肝硬化或肝癌。
据估计，年全球约有万人口为慢性HCV感染者；由于庞大的人口基数，中国的HCV流行率虽不高，但HCV感染者仍高达近万。
有研究预测，若不加以药物干预，到年，中国的HCV感染将会到达万，将会造成严重的疾病负担。
因此，针对HCV的预防和治疗具有重要的公共卫生意义。
传统的HCV治疗手段有限，通过长效干扰素和利巴韦林治疗，治愈率低且副反应大。
年4-5月，美国VertexPharmaceuticals和JohnsonJohnson公司研发的Telaprevir（特拉普韦），及美国Schering-Plough公司（后被Merck公司收购）的Boceprevir（博赛普韦）作为第一个HCV直接抗病毒药物（DAA）被美国FDA批准上市，成为HCV治疗史的里程碑事件。
简单来说，DAA是一种直接作用于丙肝病毒本身的药物，主要抑制病毒中重要的4种蛋白质，从而使病毒失去功能或无法复制产生“子代”病毒。这4种蛋白质分别叫NS3蛋白、NS4A蛋白、NS5A蛋白和NS5B蛋白。
根据抑制不同NS蛋白的功能，DAA药物可分为以下4大类：
01
NS3/4A蛋白酶抑制剂
具有高抗病毒效能，但基因型覆盖有限，低耐药屏障。
Boceprevir（博赛普韦），Telaprevir（特拉普韦）：年全球首批的DAA药物，现已少用。
Glecaprevir（格卡瑞韦）：强效抗病毒，全基因型覆盖，和NS5A药物Pibrentasvir（哌仑他韦）制成联合制剂使用。
Paritaprevir（帕立瑞韦）：和小剂量的蛋白酶抑制剂Ritonavir（利托那韦），NS5A抑制剂Ombitasvir（奥比他韦），非核苷类NS5B抑制剂Dasabuvir（达塞布韦）制成联合制剂使用。
Voxilaprevir（伏西瑞韦）：强效抗病毒，全基因型覆盖，和NS5B抑制剂Sofosbuvir（索磷布韦），NS5A抑制剂Velpatasvir（维帕他韦）制成联合制剂使用。
02
NS5B核苷类（NIs）抑制剂
中等抗病毒效能，全基因型覆盖，高耐药屏障。Dasabuvir（达塞布韦）：多作为辅助药物，与高耐药屏障药物联合使用。03
NS5B非核苷类（NNIs）抑制剂
中等抗病毒效能，基因型覆盖有限，低耐药屏障。
Sofosbuvir（索磷布韦）：为目前该类中的第一个上市药物，可与多种其他类别药物联合使用。
04
NS5A抑制剂高抗病毒效能，多基因型覆盖，中等耐药屏障。
Daclatasvir（达卡他韦）：主要和Sofosbuvir（索磷布韦）联合使用。
Velpatasvir（维帕他韦）：全基因型覆盖，目前只和Sofosbuvir（索磷布韦）联合使用。
Ledipasvir（雷迪帕韦）：为第一个获批上市的NS5A抑制剂，主要和Sofosbuvir（索磷布韦）联合使用。
值得一提的是，国际上已经获批的DAA中，大部分已在中国批准上市。此外，不少国产DAA也已进入核查和临床试验阶段。
年中华医学会肝病学分会公布的《丙型肝炎防治指南（年版）》中，汇总了最新的国内已上市的DAA情况。
《丙型肝炎防治指南》
图2.年中国已上市的DAA药物汇总
图片来源：丙型肝炎防治指南（年版）
随着HCVDAA药物的发展，现有的HCV治疗也发生了“翻天覆地”的变化。年我国《丙型肝炎防治指南》指出，DAA可取代传统的干扰素联合利巴韦林方案，成为抗HCV的首选。
根据指南推荐，对于所有HCV-RNA阳性的患者，均符合DAA抗病毒用药标准。与传统方案相比，DAA的巨大优势在于经过12-24周的口服治疗后可实现针对大部分基因型95%以上的治愈率，部分真实世界临床研究甚至报道了12周%的治愈率。相比之下，传统的治疗方案仅能实现40-75%左右的治愈率。
同时，DAA药物具有很高的耐受性，大多数的副反应都十分轻微，如乏力、头痛、恶心、腹泻等。仅极少数研究报道如HBV的再激活、肝功能异常等严重副反应。
当然，在“精准医学”的时代，用药方案应实现个体化。在开始DAA治疗前，通常会检测HCVRNA水平及基因型，评估患者肝脏损害程度，肾功能，乙肝等合并疾病及用药情况，从而有针对性的选择更有效、更安全的DAA药物。
在DAA服药过程中，同样需要药物的安全性监测和疗效监测。
其中，安全性监测可由全科医师负责，主要评估患者可能出现的不适症状，包括乏力、恶心、呕吐、黄疸；同时在患者开始治疗、治疗4周、治疗12周、治疗24周时检测肝、肾功能等实验室指标。若出现以上症状或肝肾功能异常，则应考虑可能出现了安全性问题，需进医院肝病科评估是否需要提前终止治疗。
疗效监测主要为定期检测HCV-RNA的水平，一般在开始治疗、治疗1个月、治疗结束、结束后12或24周进行；由于检测所需的PCR试剂要求较高，故建医院进行检测。
对于肝硬化患者，不论抗病毒疗效如何，还需每6个月随访腹部B超、甲胎蛋白，进行肝癌风险筛查；每年做胃镜以评估肝硬化并发症情况。
丙肝患者在DAA服用期间，需清淡饮食、保持健康生活习惯，无其他特殊禁忌。值得一提的是，由于DAA与包括中草药在内的多种药物存在药物相互作用，因此建议患者在服药期间切忌自行加用药物，若有需求请事先充分告知签约的全科医师或专科医生以制定个体化用药方案。
丙肝病毒从发现至今已有30余年，虽然给人类带来了疾病、痛苦、破坏，但人类凭借着自身的科技创新研发了对抗病毒的诸多“武器”。
年前后，WHO和中国政府相继提出“年消除丙型病毒性肝炎”的战略，预示着人类历史上又一项意义非凡的伟大壮举即将到来。
相信在被新冠病毒肆虐全球的今天，人类同样能通过自身的努力和探索，从阴霾中找到光明和希望，守护人类文明的繁荣。
*本文仅为医学科普之用，不涉及任何商业利益；
所有出现的DAA药物（除了叙述研发历程中所提到的VertexPharmaceuticals，JohnsonJohnson和Schering-Plough/Merck公司之外）均使用药物通用名，不提及任何商品名与相关医药企业。
参考文献
1.HoughtonM.DiscoveryofthehepatitisCvirus.Liverinternational,,29:82-88.
2.WuJ,ZhouY,FuX,etal.TheburdenofchronichepatitisCinChinaFromto:anindividual‐basedmodelingstudy.Hepatology,,69:-.
3.PockrosPJ.Direct-actingantiviralsforthetreatmentofhepatitisCvirusinfection.UptoDate,.
4.魏来,段钟平,王贵强.丙型肝炎防治指南(年版).实用肝脏病杂志,.
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作者：郑旸医学博士
浙江大医院全科医学科
全科住院医师规范化培训基地在培学员，DHY2
全科亚专长：传染病及肝病方向
审校：邱艳
编辑：何雨明
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