陈国凤教授DAAs的研发与临床应用
“第三届肝纤维化肝硬化诊疗新进展学习班”于12月27日在京顺利召开，此次学习班为国家继续教育项目，由中国人民解放军第三〇二医院肝硬化诊疗二中心主办。医院肝硬化诊疗二中心主任陈国凤教授出席了本届学习班，并在会上作了题为“DAAs临床应用新进展”的报告。会后，陈国凤教授向《国际肝病》记者介绍了本届学习班的召开背景、亮点，并就DAAs的研发与临床应用进展、DAAs治疗的患者选择和治疗规范，以及治疗路线规划等问题接受了我们的专访。
DAAs的研发势如破竹
直接抗病毒药物（Direct-actingAntiviralAgents，DAAs）的开发对于丙型肝炎的治疗是一个突破性的进展。原来对于丙型肝炎的经典治疗方案是干扰素联合利巴韦林，其中主要涉及到的是长效干扰素与普通干扰素的选择，或者药物剂量、疗程再调整的问题。但由于我国人口基数大，丙型肝炎感染人数也非常多，所以随之而来的难治性丙型肝炎患者也越来越多，对于这类患者，临床上无论怎么调整药物或剂量，治疗效果均不理想。
可喜的是，自年起，小分子直接抗病毒药物，即DAAs开始进入大家的视线。最开始的小分子药物包括博赛匹韦（boceprevir）和特拉匹韦（telaprevir），这两种药物需要和干扰素及利巴韦林联用，而且效果有限，副作用也比较多；年、年后陆续研发出了第二代甚至第三代药物，现在已经有多种DAAs可供选择。
对于中国最常见的基因1b型丙型肝炎患者，我们可以应用索非布韦（sofosbuvir）加上干扰素和利巴韦林的方案。还有更好的不需要联用干扰素或利巴韦林的药物出现，例如Harvoni。Harvoni又称吉利德二代，是抗丙型肝炎的第二代产品，是索非布韦（sofosbuvir）和雷迪帕韦（ledipasvir）的复方组合，每天一片应用8～12周，没有肝硬化的患者即可获得治愈。还有欧盟方案，即索非布韦（sofosbuvir）加上达卡他韦（daclatasvir）的联合治疗，仅需12周就可以使95%甚至98%的患者治愈。另外，艾伯维的3D药物疗效也不错，但是因为种种原因，该药物上市比较晚，加上我国用药病例数少，所以较少提及。事实上，该药与前文提到的吉利德二代和欧盟方案的疗效相当。
今后可能还会有吉利德三代的出现，即索非布韦加velpatasvir。此外，新一代的艾伯维抗病毒药物预计在年就可以获准上市，让我们拭目以待。
有治疗意愿的丙型肝炎患者都应该接受抗病毒治疗
宽泛地讲，只要有治疗意愿的丙型肝炎患者都应该接受抗病毒治疗。所谓的治疗意愿是相对于原来的干扰素而言，因为很多患者由于对干扰素和利巴韦林副作用担忧而放弃抗病毒治疗，尤其是一些老年患者和青年、学生患者。
现在国外对于小分子抗病毒药物的研究的循证医学证据较多，尽管我国还没有这些药物，但是我国于年更新的《丙型肝炎防治指南》已对小分子抗病毒药物的应用做出推荐。有条件的患者都应该及早地进行抗病毒治疗，因为DAAs的副作用非常小，且病毒清除得越早，疾病对患者的损害就越小。但由于可获得的进口药物的价格昂贵，且部分患者不愿意使用仿制药，所以筛选出必须接受抗病毒治疗的患者就显得尤为重要了。目前，可以明确的是，病情较重的重度肝纤维化或肝硬化患者和等待肝移植的患者需要尽早进行抗病毒治疗。
遵循《丙型肝炎防治指南》，规范DAAs治疗
年更新的《丙型肝炎防治指南》已经明确提出了DAAs的组合治疗方案，所以无论患者的购药途径如何，首先应该明确正确的治疗方案，建议患者在与肝病科医生共同制定了合适的治疗方案之后再选购药物。否则，对于那些本来应该联合治疗的患者，如果单一用药就可能会造成耐药，进而给后续治疗带来较多困扰。
在小分子背景下，路线优化治疗也很重要
丙型肝炎的治疗已经到了DAAs的时代，不可避免的用药的患者会越来越多，发现的问题也会越来越多，耐药的情况也会越来越复杂。国内目前还没有对RAV（耐药相关变异）进行检测，虽然我国现在还没有真正的对丙型肝炎的耐药进行检测，但是实际上，在丙型肝炎病毒的NS3/4A和NS5A区域有很多位点的病毒变异，这些变异会影响丙型肝炎的治疗效果。如果临床上对DAAs的耐药问题不给予 尽管目前无法使抗病毒治疗的SVR达到%，但还是应强调治疗开始要选择合适的方案，争取使抗病毒治疗的SVR接近%；否则会给病毒变异和耐药提供很大的空间。所以，完全有必要规划丙型肝炎治疗的路线：对于未发生耐药、未开始治疗的患者，即初治患者，要选择一个最适合患者的方案；对于治疗失败的患者，要更加小心处理后续治疗。
陈国凤教授指出：“我相信，未来我国也会开展相应的耐药相关变异的检测，就像乙型肝炎一样，通过对变异位点的检测避免使用相应的可能发生耐药的药物，进行有效的规划，最终提高治疗的有效率。”
专家简介
主任医师，医学博士，博士研究生导师。解放军第医院肝硬化诊疗二中心主任。从事传染病临床工作30年，对各型慢性肝病的诊断、鉴别诊断和治疗经验丰富，对肝纤维化、肝硬化的抗纤维化治疗，抗病毒治疗有较深入的研究。第一或通讯作者发表论文40余篇，SCI论文6篇。主编专业书籍2部，参编10部。获全军医疗成果二等奖1项（第一作者），三等奖4项（第一作者1项，第二作者3项）。现任全军科学技术委员会营养学专委会副主任委员、中国肝炎基金会专家组成员、北京亚太肝病诊疗技术联盟理事、医院协会营养医学专业委员会常委、中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员、中央首长保健会诊专家。
拓展阅读
第三届学习班召开的背景
早在年，医院就引进了肝脏瞬时弹性检测仪，并开始成立了无创肝纤维化诊疗中心。经过年至年三年的时间，做了很多相关的工作，积累了很多的经验，也撰写了一些相关的论文。当时就发现尽管在国外该项技术已经获得了普遍的认可，但是在全国范围内还存在着很多争议，国内很多单位才刚有甚至还没有检测的仪器，对这个仪器的认识远远不够，例如医生不清楚有哪些影响因素，对仪器的准确性还不是很了解。基于此，医院做了一些研究，包括肝脏瞬时弹性检测的影响因素等，取得初步的成果以后，于呼和浩特召开了第一届“慢性肝病诊疗新进展学习班”，之后于年又举办了第二届学习班。总体而言，年的第三届学习班，专家团队和参会队伍的变化不是很大，但是在讲授内容和相关进展的把控方面做得更好了。
第三届学习班的授课亮点
本届学习班在授课内容方面最突出的特点是更加贴近临床实际，针对临床工作中发现的迫切需要解决的问题，大会邀请了北京范围内相应领域的顶尖专家为大家授课，主要有以下四大亮点：
1.介绍了丙型肝炎诊疗进展。丙型肝炎的治疗在全球来说都是最新最热的，本届学习班上介绍了最新的丙型肝炎临床研究情况、药物的进展和指南的更新。
2.明确了药物性肝损伤的病理特点。对临床上的一些疑难问题进行了探讨，例如现在越来越多的药物性肝炎，尤其是中药引起的肝损伤在临床实践中越来越多，而且没有得到大家的普遍重视。中医中药博大精深，但是如果不对其副作用给予重视的话可能会给患者带来较大伤害。对于药物性肝损伤，医院还不能明确诊断，最多描述细胞发生的改变，而医院在这方面做得很不错，能从病理层面提示可能是药物引起的肝损伤，甚至有的时候可以根据一些特征性的改变提示临床医生可能是什么药物引起。
3.给予了肝癌诊疗建议。因为很多科室都涉及到肝癌的治疗，如何给患者选择最合适的治疗是迫切需要解决的一个问题。虽然不可能通过一次学习班就解决，但是希望通过此次学习，改变大家的认识、提高医生的水平，最终使患者获益。
4.强调了肝病患者的营养问题。肝病患者的营养问题是之前没太涉及的。本届学习班上，来自首都医科医院的陈煜教授介绍到，60%甚至%的肝硬化患者都有营养风险问题，这会导致患者的预后差。在这方面，医院、科室和医生凤毛麟角。陈国凤教授指出，肝病患者的营养问题一定要引起足够的重视，同时还需要采取一定的措施，如部分患者需要夜间加餐，加什么餐要根据患者的具体情况来定；在对患者的健康教育上，也需要加上相应的内容，让患者真正受益。
主办单位—医院在肝纤维化和肝硬化治疗方面的策略和突破
1.检测设备和数据收集。从肝炎-肝硬化-肝癌发展的三步曲来说，第一步和第二步之间是一个漫长的过程，无论是肝纤维化还是肝硬化都有不同的程度和阶段。年引进肝脏瞬时弹性检测仪，从当时的欧洲肝病协会比较认可，到如今的美国肝病年会、亚太肝病年会、WHO指南和中国指南都做出明确推荐，医院在这方面做的病例最多、经验最丰富。
医院是全国唯一一家同时拥有多种探头（标准探头、小探头和大探头）的医院，其中小探头可以用于未满月的新生儿，例如先天性胆道闭锁的新生儿，肝脏瞬时弹性检测可以作为先天性胆道闭锁肝移植前的评估手段；另外，随着肥胖的患者越来越多，标准探头并不适用，这时候就需要应用大探头进行检测。
陈国凤教授指出：“尽管我们已经发表了二十多篇相关文章，但是并未涉及新生儿患者、特别肥胖患者和特殊病种患者，医院收集的这些数据对于我们和其他医生来说都是非常宝贵的资源。”
2.磁共振弹性检测技术。肝纤维化无创检测是今后的一大趋势，医院放射科即将引进一个可进行弹性检测的磁共振仪器，目前认为这项技术诊断肝纤维化的准确性优于超声弹性和瞬时弹性技术。由于原来磁共振检测的时间长、成本高，所以未得到广泛推广，而这个新机器只需要增加十分钟即可完成操作，是非常值得期待的。
3.中成药具有很好的抗纤维化疗效。在治疗方面，医院紧跟国际趋势。虽然国际上在肝纤维化的治疗方面有一些研究，但是现在仅限于研究阶段，除了病因治疗以外，如何阻断肝纤维化的进展，还需要进一步研究。值得一提的是，国内一些已经上市的中成药具有很好的抗纤维化疗效。
《国际肝病》点击文章链接即可阅读近期精彩文章
徐小元教授：病毒性肝炎的干扰素治疗、抗纤维化治疗及丙型肝炎治疗难点
[病例分享]双重腹水超滤浓缩回输治疗酒精性肝硬化合并腹水1例（附操作视频）
韩英教授解读年版《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识》
（来源：《国际肝病》编辑部）
版
权
声
明
版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”
欢迎在文章右下角评论或留言
↓↓↓
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇