名家视点陈煜教授慢加急性肝衰竭的研
“EASL-CSH肝病学院”在京沪相继召开，在3月10日于北京召开的分会上，来自首都医科医院的陈煜介绍了“ThecurrentmanagementofACLFinChina”。会后，受《国际肝病》特别邀请，就演讲话题撰稿，详见下文。
肝衰竭是多种因素导致肝脏严重损害的一组临床症候群，其中慢加急性肝衰竭（acuteonchronicliverfailure，ACLF）最为常见，病死率高，预后极差，因而受到广泛 年亚太肝脏研究协会（AsianPacificAssociationforStudyoftheLiver，APASL）发表共识，将ACLF定义为“在既往已知或者未知的慢性肝病基础上，出现以黄疸和凝血功能障碍为主要表现的急性肝功能损伤，并在4周内出现腹水和（或）肝性脑病”。诊断标准：血清总胆红素≥5mg/dL（85μmol/L），并且凝血功能障碍（INR≥1.5，或者凝血酶原活动度40％）；查体有腹水和（或）肝性脑病。
年美国肝病协会和欧洲肝病学会将ACLF定义为“在既往存在的慢性肝病基础上出现急性恶化，多与急性损伤事件有关，并与多系统器官功能障碍导致的3个月病死率增加有关”。年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组基于一项多中心、前瞻性、随机对照研究，根据器官衰竭的类型和数目提出慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分（ChronicLiverFailure-SequentialOrganFailureAssessment，CLIF-SOFA）系统来定义ACLF诊断标准：对存在急性失代偿肝硬化患者出现肝、肾、凝血、神经、心血管及呼吸六个主要脏器（或系统）中两个或两个以上的器官衰竭、肾脏单器官衰竭或其他单脏器衰竭合并肾脏/神经损害的患者即可诊断为ACLF。根据器官衰竭的个数将ACLF分为Ⅰ级（肾脏单器官衰竭、神经系统衰竭合并肾脏损害或其他单器官衰竭合并肾脏/神经损害），Ⅱ级（两个器官衰竭）和Ⅲ级（三个器官衰竭）。
年亚太肝病学会更新了ACLF共识，在对于慢性肝病的定义中，将以前出现过黄疸、肝性脑病和腹水等肝硬化失代偿期临床表现的患者排除在外。而JalanR等学者在年则建议将ACLF根据患者有无肝硬化分为三型，Ⅰ型：患者在发展为ACLF之前无肝硬化；Ⅱ型：代偿期肝硬化患者在病毒、药物、酒精性、感染或手术等促发因素下出现肝功能急剧恶化；Ⅲ型：失代偿肝硬化肝衰竭型。所以是否应该排除在本次发病前出现过肝硬化失代偿期临床表现的患者，值得进一步探讨。
亚太和欧美对于ACLF的定义和诊断具有显著的不同。可以看出，亚太共识侧重于肝脏功能衰竭的表现，强调早期预防诊断并及时治疗。欧美标准则强调多器官功能衰竭，而并非侧重于肝功能衰竭，目的是尽早通过评分系统预测患者预后。在亚太地区，常见的慢性肝病包括酒精、乙型肝炎、丙型肝炎和NAFLD相关性慢性肝病或代偿期肝硬化等；而在西方国家则主要是由酒精或丙肝病毒引起的代偿期或失代偿期肝硬化。ACLF疾病过程中急性损伤的诱因，东方国家常见有HBV再激活、嗜肝病毒重叠感染、大量饮酒、服用肝损害药物等；而在欧美地区，细菌感染、大量饮酒、消化道出血是常见的急性损伤因素。
二ACLF的发病机制的研究进展ACLF时肝功能急性恶化的发病机制极为复杂，与宿主机体内的各种免疫、炎症应答以及免疫系统失衡等密切相关。
HBV感染引起的肝细胞免疫病理损伤以T淋巴细胞毒反应为主。CTL攻击受HBV感染的肝细胞是通过所谓的“双识别”机制实现的，即肝细胞必须有HBcAg等靶抗原和MHC-I分子的同时表达，CTL必须同时识别这两种抗原物质才能与其结合而攻击溶解肝细胞。HBV特异性CTL所引起的非特异性单核淋巴细胞和多形核白细胞（PMN）对肝组织的炎性浸润也是引起肝组织严重坏死的重要机制。非特异性单核淋巴细胞和PMN在肝组织浸润对特异性CTL引起的肝坏死具有放大作用。
严重肝损伤时胃肠屏障功能降低，内毒素的产生和吸收增多，同时肝脏Kupffer细胞及外周血单核吞噬细胞系统的损伤，内毒素结合蛋白、高密度脂蛋白合成减少等因素往往导致更容易合并有肠源性内毒素血症。内毒素刺激肝内外单核吞噬细胞释放多种炎症介质、脂类介质、反应氧基团和一氧化氮等多种化学介质，不断加重肝细胞的破坏。在此病理过程中，内毒素血症—单核吞噬细胞激活—TNF-α是继发性肝损伤的轴心，其他细胞因子和介质起协同、辅助和强化作用。原发性损伤和继发性损伤叠加，导致大量肝细胞坏死和肝功能衰竭，是疾病重型化的重要机制，并且，内毒素血症引起的继发性肝损伤参与了各种病因导致的以及各种类型肝衰竭的发生与发展。
机体巨噬细胞过度活化及其分泌的多种细胞因子在ACLF疾病过程中发挥重要作用，目前针对性的研究甚多。血红蛋白清道夫受体CD仅在单核-巨噬细胞膜上表达，有介导巨噬细胞发挥抗炎、抗氧化的重要功能，年Hiraoka等发现，在急性病毒性肝炎患者肝组织中膜型CD的表达明显高于慢性病毒性肝炎。我们在前期一项回顾性研究中发现：HBV-ACLF患者外周血单核细胞CD水平较肝硬化组、慢性乙型肝炎、正常对照组明显降低，与疾病进展密切相关，考虑与其介导机体单核巨噬细胞活化、发挥免疫调节有关，但其具体作用机制仍有待进一步深入探讨。MER受体酪氨酸激酶（MERreceptortyrosinekinase，MERTK），在机体免疫反应中扮演重要角色，其信号通路介导巨噬细胞参与机体炎症、凋亡、组织修复等，近期研究发现，与代偿期肝硬化及正常对照组比较，ACLF患者外周血、肝脏组织及淋巴结中表达MERTK的单核巨噬细胞数量明显增多，可抑制机体固有免疫反应，与疾病后期的感染及病情严重程度相关。
近年来，有研究者提出了PIRO（predisposition，injury，response，organ)的概念来描述ACLF的病理生理机制：ACLF经过治疗后的恢复程度与原有肝脏疾病的严重程度有关，而在原有肝病基础上遭受到各种急性打击事件致使肝脏严重损伤，进而出现炎症反应和免疫功能失调等表现，最终发展至多器官功能衰竭而死亡。PIRO概念明确指出损伤和反应的不同，对以此为基础的临床干预有重要意义。
三ACLF的治疗的研究进展ACLF预后差，病死率极高，因人工肝、肝脏移植等技术的逐渐开展，在一定程度上改善了肝衰竭的病死率。但是由于供肝紧缺、费用昂贵，肝移植尚难广泛开展，血浆供给紧张也在一定程度上限制人工肝血浆置换的应用，而且人工肝治疗的同时也离不开内科基础治疗，因此合理的内科基础综合治疗仍至关重要。目前有关ACLF内科药物治疗、营养支持、人工肝治疗等方面的研究，近年来有一些新的认识。
肝衰竭早期，机体处于系统性炎症反应综合征（SIRS）状态，免疫反应相对较强，而在病程的中晚期，部分患者机体对病原微生物的防御能力下降，处于免疫麻痹状态。因此应根据肝衰竭不同时期免疫反应特点，采取相应的免疫调控策略，以减轻组织细胞损伤，纠正免疫紊乱。糖皮质激素的生理和药理作用主要是由糖皮质激素受体（Glucocorticoidreceptor，GR）介导的，研究发现在小鼠肝衰竭模型中，人参皂苷Rgl（GinsenosidesRgl，G-Rg1）可作为GR的功能性配体，发挥类似糖皮质激素的抗炎作用,显著抑制TNF-α表达、延缓肝纤维化进展、抑制肝细胞凋亡，进而减轻肝脏损伤。糖皮质激素在ACLF治疗中用于免疫调节，然而其不同的作用机制我们了解甚少，在乙型肝炎相关性ACLF研究中发现，糖皮质激素治疗过程中可参与骨髓树突状细胞的修复，从而提高生存率，这是一个新的切入点。
粒细胞集落刺激因子（Granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）促进粒系母细胞增殖和分化的作用已为我们熟知并广泛应用于临床，有研究指出，在肝损伤中，骨髓可衍生出多种功能细胞，分泌各种细胞因子、生长因子以促进肝再生。年GargV一项研究显示，以酒精性因素为主的慢加急性肝衰竭患者予G-CSF治疗，随访至2个月可见到肝脏生物化学指标较常规治疗组好转，并发症发生率减低，治疗组生存率较对照组增高。国内学者通过对47例HBV-ACLF患者经G-CSF治疗2年的随访研究，提示G-CSF的应用可改善患者病情、提高生存率，并且生存患者经2年观察未见血液系统及其他恶性肿瘤发生，提示其临床应用具有较好的安全性。
研究指出，ACLF患者机体内表达MERTK固有免疫细胞增多，出现功能抑制，而MERTK拮抗剂的使用可以恢复ACLF患者免疫细胞表达炎性细胞因子的水平，从而增强固有免疫反应，能否应用于临床实践中，还有待进一步深入研究。
白蛋白是肝衰竭患者治疗过程中常用的药物之一，具有补充血容量、改善循环障碍、控制腹水、维持内皮细胞稳定、调节免疫、以及抗氧化等作用。曾有研究指出血清或腹水中低蛋白水平提示机体存在感染及自发性腹膜炎危险。近期有研究指出白蛋白有免疫调节及抗氧化的作用，可结合血浆中的前列腺素E2，从而增强巨噬细胞的促炎及杀菌作用，并结合LPS以保护内皮细胞功能。
非选择性β受体阻滞剂（non-selectiveβ-blockers，NSBB）常用于静脉曲张出血的一、二级预防中，近期一项回顾性研究指出，NSBB会影响肝硬化合并自发性腹膜炎患者的血液循环稳定，增加肾功能衰竭的机率。据此在失代偿期肝硬化、败血症、全身炎症反应时，建议停用此药，以避免出现血压偏低、血液动力学紊乱以及肾功能损害。
通常为预防胃肠急性应激事件，在ACLF患者治疗过程中较多的使用质子泵抑制剂，但针对其使用利弊一直存在争议，而一项大样本回顾性研究发现失代偿期肝硬化患者中使用质子泵抑制剂更容易并发严重的感染。更有研究均指出长期使用PPI是肝硬化患者出现感染的独立预测因子。因此，如果患者没有糜烂性胃炎、胃溃疡、静脉曲张出血等明确适应证，对ACLF患者使用此药有待商榷。
研究表明，HBV相关慢加急性肝衰竭中应用核苷（酸）类似物是安全有效的。阿德福韦酯由于起效缓慢而不作为慢加急性肝衰竭抗病毒治疗的首选药物。关于核苷（酸）类似物是否能降低病死率仍存在争议，有研究报道其能改善HBV相关慢加急性肝衰竭的预后，也有研究显示核苷（酸）类似物虽然显著降低了HBVDNA载量，但对于疾病的预后并无明显改善。国内一项研究表明，抗病毒治疗可提高低病毒复制的乙型肝炎相关ACLF患者的生存率，印度的一项研究也证实，早期的替诺福韦抗病毒治疗HBV相关慢加急性肝衰竭可提高生存率，抗病毒组3个月的存活率为57%，而对照组只有15%。而另一项研究将例HBV相关慢加急性肝衰竭随机分为恩替卡韦组、拉米夫定组和对照组，结果显示3组3个月生存率无明显差异。作者认为抗病毒对乙型肝炎引起慢加急性肝衰竭的预后影响，主要与应用时机和本次HBV复制在急性发作中作用有关，早期应用能及早控制HBV这一始动因素可能影响预后，晚期则主要是并发症的控制与肝细胞再生、肝功能代偿的问题；如果是劳累、饮酒、感染、出血等急性打击因素导致ACLF，抗病毒治疗也并非主要措施。
ACLF患者的恢复过程可以归纳为炎症停止-细胞再生-结构重建-功能恢复，在内科药物治疗的基础上，精神心理治疗、营养支持以及适当休息也是必不可少的。
基于肝衰竭时体内蓄积毒物的复杂性和不同非生物型人工肝在解毒方面功能特点，人工肝今后发展的方向是不同非生物型人工肝方法的组合应用。血浆置换等非生物人工肝治疗前后改善症状、降低胆红素、血氨、TNF-α，IFN-γ，IL-10，IL-4，IL-2等细胞因子的水平，对成功过渡至肝移植也是有益的，但对于存活率的影响尚有争议。RELIEF试验是迄今较大样本的一项针对MARS对慢加急性肝衰竭预后影响的研究，结果表明，同对照组相比，MARS并没有改善28天的无肝移植存活率。HepatAssist和ELAD等生物人工肝都能不同程度地改善患者的神经系统功能、血氨和胆红素等生化指标，并协助患者过渡到肝移植；在安全性方面，ELAD、BLSS、HepatAssist、AMC-BAL四种BAL在治疗中曾出现一过性低血压、发热、血小板下降等，均在治疗后好转，没有发现其他严重的不良反应。ELAD生物人工肝在中国已进行到治疗后5年的随访，治疗组并没有显示出致瘤性的增加。目前ELAD生物仍在欧美进行临床研究。但由于各种原因，生物人工肝真正用于临床尚需要时间。组织工程人工肝脏是未来人工肝发展的方向。
年亚太发表的ACLF共识中指出，乙型肝炎病毒再激活并且MELD评分适中的患者如果出现了肝硬化，胆红素10mg/dL，PT40%，血小板×/L，应该考虑进行早期肝移植。作者认为目前肝移植供肝来源短缺、移植费用昂贵，而此时患者尚未进展至疾病的中晚期阶段，且在肝衰竭至多器官功能障碍之间存在治疗的“黄金窗口期”，是否可以通过积极的内科综合治疗和人工肝治疗改善患者预后，从而避免过早移植浪费肝源。对于肝移植的时机问题，需要更多的研究以及一个更加可靠的风险预测系统来判定肝移植的候选者。
四ACLF的预后评估ACLF患者由于病情严重，进展迅速，死亡率高，准确判断患者预后对治疗的决策尤为重要。目前临床上主要通过反映肝功能的指标组成的评分系统来判断ACLF的预后，目前常用医院（King’sCollegeHospital，KCH）标准，终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）、CHILD-PUGH评分、急性生理和慢性健康评分（acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHEII）、序贯器官衰竭评分（sequentialorganfailureassessment，SOFA）等。
年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组在序贯器官衰竭评分基础上建立CLIF-SOFA评分，定义器官衰竭是ACLF诊断标准之一，鉴别ACLF与肝硬化急性失代偿期28天内病死率明显不同，能很好的区分这两类患者，并认为该评分是判断ACLF患者病情进展和死亡的独立危险因素。但该标准定义的ACLF人群与符合我国指南标准的ACLF患者有所差距，其适用性仍需要大规模的对照研究以验证。在25届APASL会议上，AshokKChoudhury博士报告了一种新的评分系统AARC-ACLF。该模型纳入了总胆红素、肌酐、乳酸、INR和肝性脑病这些独立危险因素。研究者认为，AARC-ACLF评分系统是一个简便易用的评分模型，并且对慢加急性肝衰竭患者30天生存率的预测作用优于MELD和CLIF-SOFA模型。
ACLF与终末期肝硬化的主要区别在于肝脏的再生功能，常用的传统指标有甲胎蛋白，此外我们近期关于肝再生标志物的研究中发现：血清肝再生增强因子水平ALR在ACLF患者中明显升高，且生存组较死亡组明显升高，在肝癌和肝硬化患者中仅轻度升高，证实ALR对ACLF患者肝再生及预后的评估有重要意义。CD作为反映单核巨噬细胞活化的标志物，我们在前面的研究中发现ACLF患者外周血中单核细胞CD、可溶性CD水平的表达均能一定程度上反映病情严重程度及预后情况。
五展望总之，ACLF是一个极为复杂的疾病过程，具有显著的临床多样性及个体化差异，且目前东西方国家对ACLF的认识并不完全相同，有关ACLF的病因、病理生理机制、治疗、预后评估的研究推陈出新，虽有很多新的进展，但仍需要开展更深入的研究探讨，以期取得更实用性的突破并应用于临床实践中。
专家简介陈煜，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科医院人工肝中心主任，北京市科技新星，北京市卫生局“十百千”卫生百名人才，北京市卫生系统高层次卫生技术人才，北京市优秀人才，全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长，中华医学会肝病学分会青年委员会委员，北京医学会肝病学分会肝衰竭及人工肝学组副组长，医院协会医疗管理科学专业委员会委员，年度首都十大杰出青年医师，《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》、《实用肝脏病杂志》、《北京医学》审稿专家，曾在香港大学医学院、英国伦敦大学医学院做访问学者。
长期从事重型肝病肝衰竭的应用基础及临床研究。参与举办第一届至第八届全国重型肝病及人工肝血液净化学术年会，参与《人工肝脏治疗学》、《实用人工肝治疗操作手册》、《实用SARS学》、《突发传染病防治教程》、《疑难重症肝病例》、《全国肝病科普咨询专家规范化培训试题》、《传染病学》及英文版等多部著作的编写。承担国家自然科学基金、十一五、十二五肝炎重大专项等多项科研任务，参与科技部科技攻关引导项目、北京市科委科技重大项目、项目、项目等多项重大科研工作。近5年发表论文五十余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文十余篇，获科技成果4项。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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