肝脏移植肝癌肝移植进展
肝癌肝移植进展
随着50年前肝移植手术的第一次出现,肝移植的发展不论是手术方式,还是患者的选择、围术期管理以及长期预后的监测评估,都有着弥足的发展。经过几代人的不懈努力,我国肝移植也正以其迅猛的发展速度,逐步实现与国际先进水平接轨。肝癌是肿瘤死亡率第二高的恶性肿瘤,肝移植是重要的治疗手段,随着我国肝移植技术的不断完善与提高,将为广大肝癌患者提供长期生存的机会,而预防肝癌肝移植术后肿瘤的复发又是提高肝移植整体疗效的关键。
肝癌;肝移植;术前降期;围手术处理;免疫
原发性肝癌(primarylivercancer,PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发,目前我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。中国每年超过30万人死于PLC，占全球肝癌死亡人数的一半左右。
自年,Starzl等成功实施第1例肝移植以来,肝移植被公认为终末期肝病唯一有效的治疗措施,肝癌是肝移植的主要指征之一。我国自20世纪90年代掀起第2次肝移植热潮以来,肝移植事业发展迅猛,呈专业化和规模化发展态势,在移植数量和质量方面已接近或达到西方发达国家水平。截至年4月,中国肝移植注册网站登记肝移植例,其中肝癌患者接近45%,但肝癌肝移植受者术后1、3、5年累计生存率分别为76.57%、57.00%、49.80%,明显低于良性肝脏疾病受者的累计生存率(分别为81.42%、76.48%、73.19%),其中31.68%的肝癌患者死亡原因为肝癌肝移植术后复发和转移,明显高于国外文献报道的肝癌移植术后复发率(10%～20%)。如何有效地预防肝癌肝移植术后复发,是进一步提高我国肝癌肝移植整体疗效的关键所在。
1合适的肝癌肝移植适应证是减少术后复发的关键
肝移植适应证从早期以晚期肝脏恶性肿瘤为主，逐步演变为以内科治疗无效的良性终末期肝脏疾病和早期肝癌为主。目前主要分为三类：
1肿瘤性疾病，如肝细胞癌，继发性肝癌等；
2良性终末期肝病：如肝硬化、急性或亚急性肝衰竭；
3先天性、代谢性肝病等，如：先天性胆道闭锁，肝豆状核变性等。但肝癌仍是肝移植适应证中最常见的疾病。由于供肝短缺这项世界性难题,故应将宝贵的供肝资源优先分配给肝移植的最大获益者。
目前国际上广泛采用的是年意大利Mazzaferro等提出的米兰(Milan)标准(单发肿瘤直径≤5cm，或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3cm，无大血管浸润或肝外转移)，以及年Yao等提出的加州大学旧金山分校(UniversityofCaliforniaatSanFrancisco，UCSF)标准(单个肿瘤≤6.5cm，多个肿瘤数目≤3个，病灶最大直径≤4.5cm,累计直径≤8cm,无大血管浸润和肝外转移)。符合米兰标准肝癌肝移植患者术后4年生存率为74%，而符合UCSF标准的肝癌肝移植患者术后5年生存率是73%,两者相仿。年Mazzaferro等又提出了“Up-to-Seven”标准，符合该标准的例肝癌肝移植患者术后5年生存率可达71.2%,在不降低术后生存率的前提下，进一步拓展了适应证的范围。但米兰标准对肝癌大小和数目的限制过于严格,更重要的是忽略了肿瘤的生物学特性。我国的肝癌患者多数伴有乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化背景。不少患者被诊断为肝癌时，由于肝功能等原因，已无法接受根治性肝癌切除术，采用上述严格的国际标准,会使我国很大一部分肝癌患者失去救治的机会。因此，结合我国国情，在保证疗效的前提下适度扩大受者人群显得非常重要。浙江大学郑树森院士团队提出的杭州标准，在考虑肿瘤大小的同时兼顾了肿瘤生物学行为特点，即肿瘤无大血管侵犯和肝外转移、所有肿瘤结节直径≤8cm，或者肿瘤结节直径8cm，但术前血清甲胎蛋白(AFP)水平≤μg/L且组织学分化为高、中分化。在此标准下,患者术后5年无瘤生存率和累计生存率分别可达62.4%和70.7%。医院肝癌研究所提出的上海复旦标准，即单发肿瘤直径≤9cm，或多发肿瘤≤3个且最大直径≤5cm;全部肿瘤直径总和≤9cm，无大血管(包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉)侵犯,无淋巴结转移及肝外转移。这一标准经上海7家肝移植中心例患者验证，其术后4年无瘤生存率及生存率分别达到63.9%和70.4%，与米兰标准(65.8%和74.0%)比较,差异无统计学意义。上述两个国内标准在不降低患者术后生存率及无瘤生存率的情况下，适当扩大了肝癌肝移植的适应证，可使我国更多的肝癌患者受益。
部分肝癌患者通过术前降期治疗，也可能获得移植的机会。降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者。降期治疗的方法主要有局部消融治疗(如射频消融、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射等)和肝动脉栓塞化TACE)等。降期治疗的疗效一般采用对比增强CT和MRI，并结合甲胎蛋白(alphafetalprotein,AFP)水平变化进行评估,评价指标包括肿瘤大小、数目和AFP水平等。目前研究认为多种治疗方法的联合应用可达到更好的降期疗效。
2肝移植术式的发展
适应证的不断扩大,使肝源日益紧张,移植学家们为有效利用肝源及开拓新肝源，开展了多种新的移植术式。劈离式肝移植能够实现将一个供肝分配给不同受者，达到“一肝两受”或“一肝多受”。活体肝移植的供肝大多来自亲属，具有配型好、术后排斥反应轻、可择期手术的优点。目前活体肝移植发展较快，包括左外叶、扩大左外叶(带或不带肝中静脉)、左半肝、右半肝、扩大右半肝(带肝中静脉)肝移植等以及辅助活体肝移植。另外，自体肝移植、多米诺肝移植术式扩大了供肝的来源,肝干细胞肝移植、异种肝移植也在研究阶段。
自年美国的Starzl施行全球首例人体原位肝移植以来，肝移植技术不断进步，肝移植术式也从单一到多样化不断发展。经典原位肝移植手术在早期不使用转流泵，之后开始使用。20世纪80年代末至90年代，背驮式肝移植以其手术时间、手术技术方面的优势成为常用的肝移植术式之一。随着供、受体腔静脉吻合方式的不同,后来出现了多种改良背驮式肝移植术。
2.1经典原位肝移植(orthotopiclivertransplantation)原位肝移植手术是普外科领域规模最大、技术难度最高的手术之一。经过肝移植实践者们的不断探索，目前肝移植在世界上许多移植中心已成为一种常规手术。经典式原位肝移植手术主要包括病肝全切除术(包括肝后下腔静脉)和供肝植入术。
2.2背驮式肝移植(piggybacklivertransplantation)又称保留下腔静脉的原位肝移植(orthotopiclivertransplantationwithpreservationofretrohepaticvenacava)，即在切除受体病肝时保留其肝后下腔静脉,将供肝肝上下腔静脉与受体下腔静脉以一定方式吻合,形似受体下腔静脉背驮供肝而得名。
2.3腔静脉成形式肝移植(cavoplastylivertransplantation)是一种介于经典原位肝移植和背驮式肝移植之间的手术方式，具体特点如下：1,不过多游离下腔静脉；2,不过多分离第二、第三肝门；3,受体3支肝静脉的共同开口扩大整形后与供体的肝上下腔静脉扩大整形后端侧吻合。该术式操作相对简单，主要用于再次肝移植或粘连较重的患者。
2.4其他肝移植为了解决小儿肝移植供肝体积过大的问题，对成人供肝根据解剖学基础进行适当的减体积,使之适合儿童腹腔的容积，出现了减体积式肝移植(reducedsizelivertransplantation,RLT)；为了解决供体短缺的矛盾,发展了劈离式肝移植(splitlivertransplantation，SLT)及活体供肝肝移植(livingrelatedlivertransplantation,LRLT)等新的术式。LRLT目前技术已相当成熟，Tanaka和Kiuchi报道活体肝移植成功率高达90%。芝加哥大学报道对1岁左右的小儿实施活体肝移植存活率达到94%。多米诺肝移植术式为部分代谢性肝病患者肝移植扩大了供肝的来源。
2.5再次肝移植9%～27%的患者在首次肝移植手术之后，由于各种原因造成急性或慢性移植肝失功，需要再次进行肝移植。在再次肝移植手术中，移植肝的切除往往与原有病肝的切除有较大不同，在切除移植肝的时候，必须注意对肝脏的周围组织和各血管、胆道的分离。移植中采用合适的血管进行重建至关重要。
3肝癌肝移植术后免疫抑制剂的使用
钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素。对于肝癌肝移植受者，肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关，受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏，促进肿瘤复发、转移，而免疫抑制剂量不足则容易诱发排斥反应。如何维持这一平衡，目前尚无定论。肝癌肝移植受者目前尚不建议将免疫抑制剂全线撤除，但主张个体化的低剂量免疫抑制方案。近年来临床上有糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的mTOR抑制剂(西罗莫司为代表)的成功应用方案。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制剂在发挥免疫抑制作用同时兼有抗肿瘤作用，故日益受到重视。最近一项Meta分析认为，以西罗莫司(雷帕霉素)为基础的免疫抑制方案不仅可以降低肝癌复发率、提高无瘤生存率和累计生存率，还能降低与肝癌复发相关的死亡率，但目前暂缺乏前瞻性研究支持这个结论。目前哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司已被美国食品与药品监督管理局批准用于肝移植术后免疫抑制治疗，已于年6月在中国上市，主要用于肝癌复发或新发肿瘤及肾功能不全的患者,肝癌肝移植患者是否受益有待进一步证实。
4肝癌肝移植术后复发的治疗
肝癌肝移植术后5年肝癌复发率可达20.0%～57.8%，但目前国内外对肝癌肝移植术后复发仍无公认的疗法，故复发、转移的防治十分重要。肝癌的形态学特征(大小、数目等)、分期、组织学分级以及生物学特性等应作为术后用药的重要参考，制订个体化治疗方案。目前有文献报道术后合理的免疫抑制剂使用、高危患者预防性服用索拉非尼有减少肿瘤复发的作用。
对于肝移植术后肝癌复发转移者,应用索拉非尼治疗,可延长受者生存期。肺转移灶如可切除,首选手术切除。移植肝内复发病灶的局部治疗包括手术切除、TACE、局部消融等。近年来有越来越多的研究发现雷帕霉素在发挥免疫抑制效应的同时,还具有抗肿瘤作用。研究发现以雷帕霉素为主的免疫抑制方案，能明显提高患者的生存率。相对于单药治疗组，索拉非尼联合雷帕霉素治疗组具有更长的中位肿瘤进展时间、总生存时间和肿瘤无进展生存时间，而且联合治疗组患者的中位肿瘤进展时间和总生存时间也优于既往报道的索拉非尼单药治疗组。
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