长程心电监测可指导隐源性卒中的诊断治疗
本文原载于《中华医学杂志》年第35期
隐源性卒中(cryptogenicstroke，CS)是指用完善的检查手段仍无法明确病因的缺血性卒中(ischemicstroke，IS)，其病因假说基于远隔栓塞理论[1]。心房颤动(简称房颤，AF)是栓塞并导致卒中的显著风险因素[2]，以往报道隐源性卒中患者中房颤的发现率为4.9%～9.2%，随着设备的改进，检出率可高达25%[3]。因此房颤的筛查十分关键，明确病因诊断不仅会改变治疗方向，由抗血小板治疗转为抗凝，也关乎该类人群卒中预防策略的制定。
一、隐源性卒中进行房颤筛查的必要性根据TOAST(trialoforginacutestroketreatment)分型，缺血性卒中可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他原因型及原因不明型，存在多种危险因素无法确定病因的卒中也归于原因不明型。因此，隐源性卒中是一个排除性诊断。隐源性卒中具有高复发率(一年复发率可高达30%)，且无法基于发病机制进行有效的针对性治疗，这使隐源性卒中的治疗和预防成为一个严峻且具有挑战性的问题。如果隐源性卒中是由房颤引起，与非房颤引起的卒中相比，不仅预后更差，而且未来发生血管事件的可能性更大。需要说明的是，不全面的检查也会使临床医生得出隐源性卒中的结论，临床医生需要通过多途径、多学科进行诊断，如联合心脏科、影像科、血液科及基因遗传手段等。经过完备的检查手段仍无法明确病因才可诊断隐源性卒中，不可随意扣帽子。
目前，我国对卒中患者合并房颤的诊断率偏低，这是造成患者反复发生卒中事件的重要原因之一。年发表的一项我国多中心横断面调查研究显示，IS/短暂性脑缺血发作(TIA)患者合并房颤的比例仅为4.7%(/)[4]，医院数据的中国国家卒中数据登记(CNSR)研究结果显示IS/TIA患者合并房颤的比例为11.34%[5]，明显低于德国与美国的登记数据(25%～28%)和中国台湾地区报道(16.5%)[6]，国外一项—年荟萃分析研究显示IS/TIA后房颤的比例可高达25%[7]，虽然可能存在种族、遗传性及研究取样的影响，但强烈提示我国大陆地区存在IS/TIA患者合并房颤的漏诊。
CRYSTAL(thecryptogenicstrokeandunderlyingatrialfibrillation)及EMBRACE(eventmonitorbeltforrecordingatrialfibrillationafteracerebralischemicevent)这两大里程碑式研究，证实长程心电监测可提高隐源性卒中患者的房颤检出率，从而增加抗凝使用率。尽管CRYSTAL研究缺少有力的卒中复发减少的临床终点，但改变了筛查出房颤的患者的治疗策略，大多数患者启动了抗凝治疗。这两个试验强调了对隐源性卒中患者长程心电监测的必要性，其意义超越了年美国心脏协会和卒中协会(AHA/ASA)的隐源性卒中指南所推荐的"30天监测"[8]。
二、长程心电监测可提高房颤的检出率目前证据表明随心电监测时间的延长[9]，隐源性卒中患者房颤的检出率增加，3d以下为5%，1周或更长为15%，3个月为30%[10,11]。卒中事件发生后尽早开始监测，也可提高检出率[12]，卒中后5d内开始监测可提高检出率至12.5%。而SMART研究则提出，卒中后的房颤检出率以10d为单位规律分布，卒中后第一、二、三个10d的分布比例分别为45%、31%、24%，因此卒中后仅持续1周的监测可能会漏诊55%的房颤。有人提出监测时程越长越好，尤其是植入式心电记录器(insertablecardiacmonitors，ICM)。CRYSTAL研究也得出一致的结论。正在进行的多中心随机对照试验AFRANDOMIZED将会解答长程监测是否必要，很可能也会支持目前30d长程监测的推荐。
其他影响因素还包括设备的敏感性及对阵发性房颤(PAF)时程的定义。移动遥感监测手段可捕捉到持续仅几秒钟的PAF片段，而植入式事件记录仪只能监测到2min以上的房颤节律。通过选择性筛查隐源性卒中患者，可进一步将房颤检出率提高至21%[11]，有证据提示隐源性卒中患者中AF检出率较明确病因的卒中患者高。某些特殊卒中亚组(如腔隙性脑梗死)并未报道检测出AF，而且抗凝治疗对于栓塞性脑卒中的预防比对腔隙性脑梗死的预防更有优势，因此对非腔隙性脑梗死采用心电监测或许更合适。
用于卒中患者的房颤筛查的STAF评分包括：年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、左房扩大及无症状颅内外狭窄(≥50%)或腔梗综合征，其敏感性及特异性分别为79%及74%，其他协助筛查的预测因素还有：中重度左房扩大、左心房赘生物[12]、房早的数量。房性早搏的数量是房颤的独立危险因素。还需进一步的临床试验来证实这些因素对患者筛查的意义。总之，对隐源性卒中普查的确凿证据尚空缺，对隐源性卒中患者筛查后再进行房颤的检查可确保最大获益。
三、房颤或许是卒中的结果而非原因房颤与隐源性卒中之间的因果关系一直以来都是讨论的焦点。调查显示房颤可由卒中引起，尤其是岛叶受损，交感-迷走的失衡可诱发心律失常。一项前瞻性研究显示，通过长程心电监测，非隐源性卒中患者的PAF发病率升高至14%，与隐源性卒中患者相比(25%)，PAF发病率差异无统计学意义；而且这些PAF的发作无论是持续时间、发作次数或房颤负荷，均与隐源性卒中患者的PAF发作无明显差别。65岁以下人群中，隐源性卒中与非隐源性卒中患者相比，PAF的检出率明显升高(22%比3%；P＝0.07)。而65岁及以上人群中PAF检出率却相似(27%比25%)[11]。这些结果提示PAF可能广泛存在于卒中患者中，新诊断的PAF更像是由卒中引起。
四、用"房颤负荷"权衡抗凝治疗的风险-获益卒中病史会增加CHADS2或CHA2DS2VASc风险评分，但与房颤所增加的卒中风险或许不同。比如，10年前有过卒中的新诊断房颤的患者不一定与最近发生卒中且新诊断房颤的患者有同样的风险[9]。TRENDS研究称，栓塞风险似乎与房颤负荷相关，负荷低的尽管有中高的CHADS2分，但栓塞风险很低。5项前瞻性研究也证实房颤负荷是卒中风险的独立预测因素。但是隐源性卒中后监测到的非持续房颤不考虑为隐源性卒中原因也不作为抗凝的依据[9]。
房颤负荷或许可以帮助权衡抗凝治疗的风险-获益。然而什么程度的房颤可启动抗凝，目前尚无统一意见，也无足够证据。TRENDS研究提出最小房颤负荷5.5h/d或10.8h/月。另一些研究则提出更低的临界房颤负荷，如SURPRISE提出的1～4h/d[3]。但毫无疑问的是，有卒中史的房颤患者可从抗凝中获益，无论卒中是何机制。
一个小样本研究显示由于长时间房颤而导致的高CHADS2评分的患者有更高的栓塞风险，并进一步提出了低风险人群的标准：(1)CHADS2＝0，无论房颤负荷多少；(2)CHADS2＝1，房颤负荷24h；(3)CHADS2＝2，房颤负荷5min。该标准评估的栓塞风险与其他CHADS2及房颤负荷组合的风险评估标准相比，卒中事件风险分别为0.8%比5.0%，P＝0.。这一结果支持房颤负荷在栓塞风险中的角色，提示CHADS2评分可根据房颤持续时间进一步改进从而更精确地评估卒中风险。这需要精确可靠地方法来评估房颤负荷，目前只有植入式心电记录器(ICM)可以达到[9]。
五、增强学科合作，完善临床数据尽管该领域研究进展如火如荼，从严格的循证医学角度看仍缺乏足够有效信息，仍需要严格设计的临床试验。"房颤负荷"对于卒中风险的评估是非常有前景的，可当作隐源性卒中与房颤之间的因果关联继续展开探索。基于之前的荟萃分析，研究之间的异质性不容忽视，其原因可部分归结为小样本。关于监测时程、设备选择、目标人群、相应的临床风险评分或预测指标、PAF通用的定义、卒中亚型、针对筛查出房颤的抗凝决策、监测成本及后续行动、抗凝后仍复发卒中的患者的进一步治疗，未来需要收集更多数据，还需要跨学科合作。神经科与电生理医师合作是这些患者诊断PAF、预防卒中的唯一的途径[9]。神经科有诊断隐源性卒中的专业知识，可对选择患者抗凝的风险分层；电生理医师具有对监测设备应用管理及心律解读的专业知识，高水平合作可以提供优质医疗，团队合作造福隐源性卒中患者。同时，采取个体化监测和治疗，从而最小化抗凝所带来的出血风险并最大化抗凝治疗获益，最终真正使患者受益。
参考文献略
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