原发性胆汁性肝硬化预后与治疗监测
原发性胆汁性肝硬化预后与治疗监测
梁艳杨再兴仲人前周琳(第二医院)
中华检验医学杂志,,39(02):82-84.DOI:10./cma.j.issn.-..02.
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原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)是以肝内中小胆管损伤为主要特征的自身免疫性肝病，好发于中老年女性。该病病程较长，预后结局差异较大，某些患者在诊断数年后进展为终末期肝病，某些进展为代偿性肝硬化，而多数不发展为肝硬化。因此，准确地预后判断和治疗监测对于PBC患者具有重要意义，即对于预后可能不佳的患者应给予更多的监测和替代治疗，而低风险患者可减少随访时间，给予基础医疗，既有助于节约医疗资源，亦符合精准医疗的要求。
一、PBC预后预测
预后预测研究一直是PBC研究的热点，从发现胆红素是其预后因素，至今各种预后评分的出现和验证，相关研究者一直致力于寻找PBC的预后因素，以达到更好地进行风险分层和个体化用药的目的。
1预后评分指标：Child－Pugh和终末期肝病评分最早用于多种慢性肝病预后结局的评估，亦适用于PBC预后预测。继年提出PBC特异的Yal预后评分后相继欧洲评分、Mayo评分、Nwcastl评分等。在这些评分模型中，Mayo评分应用最广泛，它是基于胆红素、白蛋白、年龄、凝血酶原时间和有无水肿的计分公式，曾广泛用于患者生存率、肝移植时间和移植效果的评估。年MayoClinic提出修订公式，用以评估2年内的预后。最近，有学者[1]提出更简化的白蛋白－胆红素评分(albumin－bilirubinscor,ALBI)，ALBI1级(≤－2.60)患者2、5和10年生存率分别为%、%和57.1%；2级(－2.60～－1.39)患者分别为%、88.5%和14.3%；3级(－1.39)的患者分别为%、81.7%和0。评分越高，PBC患者的生存率越低。
2Ⅲ型前胶原肽(typⅢprocollagnpptid,PⅢNP)：血清PⅢNP升高与胆汁淤积程度、组织病理学分级、纤维化等呈正相关。基于血清透明质酸、金属蛋白酶组织抑制因子和PⅢNP的强化肝纤维化(nhancdlivrfibrosis,ELF)评分可预测PBC肝纤维化及进展结局，尤其适用于疾病早期阶段[2]。
3自身抗体：PBC重要的血清学特征是抗线粒体抗体阳性，但该抗体主要诊断，其预后价值尚存在争议。约30%～50%PBC患者抗gp、抗sp抗体和抗着丝点抗体阳性。抗gp抗体阳性患者更易发生严重界面性肝炎和小叶性肝炎，持续阳性是进展为终末期肝病的预测因子，治疗过程中转阴提示预后更好。sp抗体与高γ球蛋白水平相关，预测价值不如gp抗体，但有趣的是，sp抗体阳性预示PBC患者更易发生泌尿道感染[3]。抗着丝点抗体阳性患者可能出现更高的ALP水平，更易进展为肝硬化、门静脉高压和肝衰竭。
4基因多态性：HLA－DRB1基因多态性与疾病进展和自身抗体产生明显相关。HLA－DRB1*和*阳性患者基本不出现黄疸，而HLA－DRB1*与gp抗体的产生及PBC进展相关[4]。
5角蛋白：最近一项研究显示肝组织角蛋白7的增高预示无症状PBC患者可能快速进展为肝衰竭[5]，而细胞角蛋白18与组织学纤维化程度密切相关，其升高预示PBC预后不良[6]。
6血清紫藤多花凝集素阳性巨噬细胞结合蛋白[wistriafloribundaagglutinin－positivhumanMac－2－bindingprotin，WFA(＋)－M2BP]：WFA(＋)－M2BP是新近报道的与PBC肝纤维化程度和预后独立相关的早期活性标志物[7]，有望成为判断肝纤维化及PBC预后的简单可靠的无创指标。
国内尚未对PBC预后评估体系达成共识，但普遍认为胆红素增高，伴自身免疫紊乱，组织学进展提示预后不良。胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白、自身抗体等临床常规检验指标在预后评估中具有举足轻重的作用。当然，没有哪一种评分十全十美，临床评估时应综合分析临床症状、检验和影像学等资料。
二、熊去氧胆酸(ursodoxycholicacid，UDCA)疗效监测在PBC治疗中的临床应用
UDCA是美国FDA批准用于治疗PBC的唯一药物，国内外专家推荐所有PBC患者采用标准剂量(13～15mg·kg－1·d－1)UDCA治疗。然而，约30%～40%UDCA疗效欠佳的患者需采用其他替代疗法[8]。因此，精确评估UDCA治疗反应性对于评判PBC疗效具有重要意义。
PBC患者经UDCA治疗后的生化反应是长期预后的重要预测因子，有助于早期发现可能疗效不佳的患者。目前，国际上有多种评价UDCA生化应答的标准，如Barclona标准[9]、Paris－Ⅰ标准[10]、Rottrdam标准[11]、Toronto标准[12]、Paris－Ⅱ标准[13]、Ehim标准[14]、UK－PBC评分[15]和Glob评分[16]等，UDCA治疗后未达到上述标准判为"对UDCA反应不佳"(表1)。最近发现UDCA治疗3个月生化指标改善最显著，可鉴别预后良好的患者；而治疗6个月的生化应答可预示长期预后[17]，有助于更早期评估UDCA疗效，是对西方标准的有益补充。此外，治疗1年后AST与血小板比值指数(aspartataminotransfrastoplatltratioindx,APRI)预测PBC预后，亦可用于各种标准判为UDCA治疗有效的PBC患者仍需进行肝移植或可能死亡的补充性评估。
此外，检测胆盐输出泵基因(rs)，肿瘤坏死因子(tumorncrosisfactor，TNF)α启动子位点及SLC4A2/AE2基因(rs)多态性可能具有预示UDCA治疗反应性的作用，但这方面的临床研究尚处于初步阶段。
年中华医学会肝病学分会、消化病学会和感染病学分会联合发布了PBC新的诊断和治疗共识，提及UDCA治疗应答的评估标准，即对于中晚期患者使用Paris－Ⅰ标准；对于早期患者使用Paris－Ⅱ标准。这一标准将更多地用于指导中国PBC的临床治疗实践，并在长期实践中检验其临床应用价值。
对于UDCA治疗无反应的患者可采用一些新的治疗手段，但具体治疗方案尚无统一标准。法尼醇X受体拮抗剂奥贝胆酸(obticholicacid，OCA)是一种半合成鹅去氧胆酸类似物，现正进行临床3期试验。NGM是成纤维细胞生长因子19类似物，进入PBC治疗的2期临床试验[8]。布地奈德联合UDCA治疗早期PBC有助于改善肝生化指标和病理学损伤，但对于肝硬化或肝功能受损者应慎用。苯扎贝特与UDCA联合用药有助于改善UDCA疗效欠佳的PBC患者生化指标和免疫球蛋白水平，但生存率无明显改善。
三、展望
目前PBC预后评估主要包括年龄、性别、肝组织学、生化指标等，检验医学在其中发挥重要作用。一方面，应深度挖掘现有指标在预后中的作用或建立新的评分标准；另一方面，尚缺乏确定的新的预测标志物评估高风险PBC的人群及UDCA疗效。随着新技术的发展，有望找到更多更好的预后指标。此外，预后评估的临床终点事件除了死亡、肝硬化或肝移植之外，还应包括有无早期应答，是否进展为肝癌、肝移植术后是否复发等问题。
在治疗过程中，应积极探索新基因检测在PBC个体化医疗中的作用；评价UDCA和新研发药物的疗效；根据PBC患者的预后评估、疾病进程、遗传学特征、药物有效性、安全性及性价比给予个体化治疗。由于PBC并不是十分常见的疾病，因此其诊断、预后评估和治疗需要启动多中心的合作研究。未来生物医学技术的发展，新预测指标的发现及新药研发必将给PBC患者的治疗带来新曙光。
参考文献（略）
