名家视点肿瘤治疗过程中HBV再激活的
董菁江家骥
建医院肝病中心
物性肝损害（DILI），需要在临床中严加鉴。前言
年Wands等在研究血液系肿瘤治疗问题时提出HBV再激活（hepatitisBvirusreactivation，HBVr）概念；年Lok等指出针对肿瘤的细胞毒性化疗是HBVr的重要诱因。年Yeo等将HBVr定义予以量化：细胞毒性药物治疗期间或之后立即出现肝炎，且HBVDNA水平较基线水平升高至少10倍以上，或绝对值达1×copies/mL。之后考虑到患者生化因素，也将ALT引入到再激活的定义中。
HBV再激活的根本机制在于患者肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在。目前对于HBVr的定义是：非活动性HBV慢性感染者或已经清除HBV（resolved）者，在某种医源性措施的诱导下再次出现HBV复制水平的升高或出现病毒标志物的逆向血清转换（reverseseroconversion），伴或不伴有血清学检验生化指标异常的一种状态。基于上述定义，HBVr可分为3个阶段，在应用强力免疫抑制剂和/或细胞毒药物后，经过不确定的潜伏期，首先出现HBV复制的明显增加，第二阶段是肝脏损伤，第三阶段进入恢复期，少部分患者因HBVr导致的肝衰竭死亡。
HBVr的主要医源性诱因为：①细胞毒性为主的化疗药物能诱导宿主免疫系统B和T细胞耗竭或增生障碍；②免疫抑制剂的应用导致针对HBV的特异性免疫下降，如抗-CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）和肿瘤坏死因子（TNF-α）单克隆抗体（英夫利昔单抗）等；③糖皮质激素的应用可促进HBV的复制及转录。临床上抗肿瘤治疗时往往多种药物联合应用，除造成HBVr外也存在药物性肝损害（DILI），需要在临床中严加鉴别。
HBV相关性HCC治疗中的HBVr
HBV相关性HCC患者HBV再激活发生率随治疗方式不同而具有明显差异，全身化学治疗、经动脉化学治疗、局部治疗或外科切除这3种方法治疗时HBVr发生率分别为40%、25%和2%左右。20世纪90年代的数据认为根治术后发生HBV再激活的比例约为2%。合理预先应用核苷（酸）类似物（NA）可以大大减少HBVr的发生。
HBV相关性HCC患者手术切除可导致HBVr发生。蔡欣然等年报道了例HBV相关性HCC患者，术前HBVDNA阳性79例（79％），术后自发阴转5例（6.32%）；术前HBVDNA阴性21例（21%），术后阳转3例（14.29%）。术前HBeAg阴性/抗-HBe阳性73例，术后2例（2.74%）发生HBeAg逆向血清转换。在HBV相关性HCC外科干预的同时应用NAs可以预防围手术期HBV再激活。王辉等报告38例HBV相关性HCC患者术前1周给予拉米夫定（LAM），另34例作为对照。结果表明治疗组HBVDNA在术后1周内较术前有非常显著的降低，与对照组比较HBVDNA载量的降低值差异有统计学意义。
TACE治疗HBV相关性HCC术后的HBVr比例报道差异较大。年Jang等回顾性研究收集例HBV相关性HCC患者：83例行TACE，63例患者接受其他治疗方案。治疗后共30例患者发生HBVr，TACE组有28例（33.7%）。发生HBVr相关肝炎患者中9例出现肝功能失代偿，3例死于急性肝功能失代偿。郑勤等和倪全法等报道TACE后HBVr发生率接近40%（39.5%和41.18%）。
HBV相关性HCC的放化疗能导致HBVr的发生，预先使用NA有助于预防。Kim等报道48例HBV相关性HCC患者，16例在3D-CRT治疗过程中予以LAM，32例未予抗病毒治疗。LAM组和对照组HBVr累积发生率分别为0%（0/16）和21.8%（7/32）（P0.05）。系统性化疗是晚期HCC患者姑息性治疗手段，Yeo等报道了例HBV相关性HCC患者在化疗中36%出现HBVr，12例患者因此过世。
HBV相关性HCC患者治疗前HBVDNA水平是针对HCC的治疗措施导致HBV再激活的重要危险因素，不同的措施导致HBV再激活的比例不同。治疗团队应根据患者HBV情况合理安排是否应进行预防性抗HBV治疗。
其他肿瘤化疗中HBVr
肿瘤化疗都可引起HBsAg阳性或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者发生HBVr，尤其是应用利妥昔单抗等，有数据提示HBsAg阳性淋巴瘤患者化疗中有高达40%的HBVr，5%的患者死于再激活引起的肝衰竭，其他HBsAg阳性肿瘤化疗过程中可有20%患者发生HBVr。所以近来越来越重视非HBV相关性HCC诊治中的HBVr。
各种类型的肿瘤治疗过程中，HBsAg阳性患者出现HBVr的风险较高。我国台湾近期报告HBsAg阳性淋巴瘤治疗过程中HBVr发生率为25.0%，其他实体肿瘤平均发生率为4.3%（2.3%~16.7%）。
发生HBVr的危险因子可分为4部分（表1），除HBV病毒因素外，肿瘤的组织来源不同造成化疗方案的差异，某些化疗药物相对更容易导致HBVr的发生。目前根据诱导HBVr的难易程度将药物分为多个层次（免疫抑制作用逐渐递增）：①抗代谢药物、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；②全身化疗；③TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普等药物；④糖皮质激素；⑤B细胞耗竭剂，如利妥昔单抗、奥法木单抗、那他珠单抗等。
（免疫抑制药物和乙肝再激活相对风险）
来自四川的数据提示在各种实体肿瘤治疗前检测HBVDNA并予以抗病毒治疗可大大减少HBVr的风险，但随着化疗轮次的增加HBVr的发生率也有明显增加，因此需强调抗HBV治疗的连续性。需要注意的是除了HBV相关性HCC、血液系肿瘤和实体肿瘤外，HBsAg阳性或抗-HBc阳性的类风湿相关疾病患者也需注意某些治疗药物可导致HBVr的发生。
表1肿瘤患者HBV再激活的主要危险因素
HBVr的防治
首选，强调HBVr高危人群的筛查。美国疾病控制中心（CDC）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和亚太肝病学会（APASL）建议免疫抑制治疗（IS）前均应该检测HBsAg和抗-HBc，但美国肝病学会（AASLD）建议对高危人群进行检测。所有学会并不建议将HBVDNA设立为常规检测项目。也有建议对HBV流行率大于2%的区域进行筛查，患者具有其他高危因素：HIV、HCV感染，静脉吸毒，男同性恋等设定为高危人群。我国大陆地区目前无疑仍旧是HBV中高流行区，因此必须强调筛查。
其次，医院层面设立警报系统并加强非肝病专业医师的继续教育（CME）。欧美国家和我医院提出了HBVr预警系统，充分利用了目前医疗检测系统的联网化，在化疗准备阶段根据患者既往检查结果提出警报，或者提请肿瘤科医师注意检测患者HBsAg和抗-HBc。经过近20年的逐步认知，目前肝病相关专业医师对于HBVr有较好的警惕性，持续的CME使得血液科医师对HBVr有足够的警惕性，但其他实体肿瘤专业医师和风湿免疫科专业医师对于HBVr的认知明显不足，因此需要持续、有效的CME以加强对HBVr的防范。
第三，要注意隐匿性HBV感染这种小概率事件。由于疫苗的应用或其他未被充分阐明的原因，隐匿性HBV感染易被忽略。隐匿性HBV感染也可导致肝硬化，在免疫抑制治疗时可出现HBVr，也可导致肝衰竭。因此有学者提出将HBVDNA检测设立为筛查必需项目以避免漏查隐匿性HBV感染，但未获得多数学者赞同。
（HBV再激活防治流程）
总结
HBVr已经是多个专业的医师需要注意的问题。随着筛查和选用药物的规范化，HBVr被控制在一个较低的水平是完全可以做到的。即便如此，仍需注意以下几个问题：①因防范HBVr开始的抗病毒治疗何时为终点仍旧不明确，未因原发肿瘤过世者停止化疗、放疗后多久才可以停用NA，没有很好的队列研究回答这个问题，需要进一步研究。②对于部分HBVDNA基线阴性的患者，在应用中低度危险因素的免疫抑制剂时，如何安排监测频率或何时启动治疗没有令人满意的答案。是否将HBsAg定量和HBVDNA高灵敏度检测（检测阈为20IU/mL）引进到治疗前评估，也需要进一步循证医学证据。
总之，HBVr是一个多学科涉及的问题，本文主要讨论了HBV相关性HCC和以血液系肿瘤为主的治疗中可出现的HBVr，提请风湿免疫科医师注意该现象的发生，本文未包括干细胞移植、实体器官移植带来的HBVr问题。但目前资料表明恩替卡韦和替诺福韦在HBVr防范方面要优于拉米夫定，因而建议符合条件的患者应以恩替卡韦或替诺福韦作为一线防治HBVr药物。
（参考文献备索）
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