EASL2014原发性胆汁性肝硬化治
EASL公布的一项国际III期研究显示，obeticholicacid（OCA）治疗既往熊去氧胆酸（UDCA）治疗不佳或不耐受的原发性胆汁性肝硬化（PBC），能取得有意义的生化学和临床改善。
PBC是一种主要见于女性的慢性疾病，发病率约为30/百万人，北欧和北美的发病率较高。PBC以胆管破坏及所致的肝脏瘢痕形成为特征，长期发展可导致肝硬化和肝衰竭。UDCA是目前治疗PBC的唯一选择。
OCA是一种新型胆汁酸类似物（6α-乙基-鹅去氧胆酸），是核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂，FXR是人类的核心胆汁酸传感器。除在PBC人群外，OCA在NASH、NAFLD和其他肝肠疾病中的临床试验也在开展。
研究方法 这项III期研究纳入了例UDCA治疗应答不充分或不能耐受的PBC患者。患者随机分为安慰剂组、10mgOCA组或5mg-10mgOCA组（开始剂量为5mg，根据临床应答情况，6个月后逐渐增加为10mg）。如果患者能够耐受既往的UDCA治疗，也可以继续服用UDCA，剂量中位数为15.3mg/kg，这类患者比例为93%。3组患者特征匹配，平均年龄为55.8岁，女性占91%，高加索人占94%。
研究的主要复合终点是血清碱性磷酸酶（ALP）水平正常值上限的1.67倍，总胆红素正常和ALP下降至少15%。
次要终点是其他肝功能指标改善，包括GGT、ALT和总胆红素。
主要结果 10mgOCA组达到主要终点的比例为47%，5-10mgOCA组为46%，安慰剂组只有10%，P值均0.。此外，两个剂量的OCA治疗组都达到了次要终点的改善。
主要不良事件 轻中度皮肤瘙痒是OCA最常见的不良事件，安慰剂组报告率为38%，10mgOCA组为68%，5-10mgOCA组为56%。因皮肤瘙痒退出研究的病例不多，10mgOCA组有7例（10%）、5-10mgOCA组只有1例（1%）。
除皮肤瘙痒外，安慰剂组和OCA组的不良事件发生率相似。总的严重不良事件发生率为10%，尽管OCA治疗组的严重不良事件更多，但并无明显模式，也与治疗药物无关。
该研究的报告人，德国萨尔大学医学中心内科学教授、EASL科学委员会成员FrankLammert表示：“这些研究结果提示，在统计学上，用OCA治疗的患者达到应答标准的比例更高。这些标准是由全球PBC研究组制定的，既往的研究已经证实，它们与PBC的临床获益和长期预后改善强烈相关，能降低肝移植和死亡率。”
“20年来，UDCA一直是PBC的标准治疗。但有很多患者治疗后不能充分应答或无法耐受。我们需要新的药物来预防PBC进展为肝硬化和肝衰竭。这项研究显示，OCA具有满足这些患者更高需求的潜力。”
其他支持OCA治疗PBC的研究 在EALS上，还有其他3项类似研究，进一步支持了OCA在PBC患者中的应用。
研究一：12周、双盲、安慰剂对照II期研究，针对ALP持续升高（≥1.5~10×ULN）和胆红素2×ULN的PBC患者。研究显示，OCA单独治疗和联合UDCA治疗均能使患者获得显著的生化学改善。
研究二：标签开放的、长期扩展试验。继发现10mg和50mgOCA单药治疗能显著降低ALP及其他生化标志物后，该扩展试验发现，OCA治疗能获得ALP及其他肝功能相关指标的持久改善。而且，在继续治疗期间，皮肤瘙痒的发生率和严重程度均逐渐下降。
研究三：胆汁淤积大鼠研究。实验中FXR激动剂能恢复回肠通透性、减少细菌转位，提示FXR在肝肠轴中具有关键性的保护作用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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