一文掌握药物性肝损害drugindu
作者大乘
药物性肝损伤(DrugInducedLiverInjury，DILI)是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。这个现象在临床上非常常见，目前已经明确有超过种以上的药物可导致药物性肝损害。在我国引起肝损伤的最主要药物为各类保健品和传统中药（占26.81%）、抗结核药（占21.99%）、抗肿瘤药或免疫调整剂（占8.34%）。
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。
药物性肝损害的分类：
肝细胞损伤型:ALT≥3×正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）且ALT/ALP≥5胆汁淤积型：ALP≥2×ULN且ALT/ALP≤2混合型:ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN且2ALT/ALP5亚临床型：仅表现为血清丙氨酸转移酶ALT和ALP轻度升高药物性肝损害严重程度分级：
通常将急性DILI的严重程度分为5级
1级（轻度）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
3级（中至重度）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级（重度）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L），INR≥(2)0或PTA＜40%，可同时出现①腹水或肝性脑病；或②与DILI相关的其他器官功能衰竭。
5级（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植。
药物性肝损害的诊断流程
药物性肝损害的治疗
基本治疗原则
及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗急性肝功能衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
1.停药：如果出现以下情况需要考虑停药
ALT或AST＞8×ULNALT或AST＞5×ULN，持续超过2周ALT或AST＞3×ULN并且TBil＞2×ULN或INR＞1.5倍ALT或AST＞3×ULN，并有严重疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹及/或嗜酸性粒细胞增加(＞5%)
2.药物治疗
N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～mg/kg/d，总疗程不低于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是年被美国FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。糖皮质激素对药物性肝损伤的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA):通过对大量病例报告的观察证明，UDCA用于胆汁淤积性DILI患者,降低肝脏细胞的毒性,促进胆汁酸的排泄和吸收,加速肝损伤的恢复。UDCA还可以缩短阿莫西林-克拉维酸导致的急性肝损伤的持续时间和帮助抑制胆管消失综合征的发展。
水飞蓟素:这是一种黄酮木脂素类化合物，主要的活性成分有水飞蓟宾(Silybin)、异水飞蓟宾(Isosilybin)、水飞蓟亭(Silychristin)和水飞蓟宁(Silydianin)等四种同分异构体。科学家研究发现水飞蓟素可以预防抗结核药物导致的DILI,具有明显的保护和稳定肝细胞的作用。还能防止化学毒素、食物毒素等对肝脏造成的损伤,促进肝细胞的再生和修复,被誉为"天然的保肝药".
甘草(Glycyrrhizaglabra):具有多种活性成分,可作为单一药物或与还原型谷胱甘肽联合用于药物性肝损伤的治疗,在日本和印度常用于治疗急性药物性肝损伤。甘草甜素是甘草提取物,是目前临床常用的保肝药,具有抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜等多种功效。
多烯磷脂酰胆碱:帮助受损的肝细胞功能和肝药酶活性的恢复,调节肝脏内部的能量平衡,促进肝组织再生
3.人工肝和肝移植:人工肝治疗用于肝功能衰竭、重型肝炎、高胆红素血症、肝肾综合征等。对于合并肝性脑病或严重凝血障碍的肝功能衰竭,以及失常性肝硬化,可考虑肝移植。
小结：
药物性肝损害在临床上非常常见，需要引起足够的重视。是药三分毒，请谨慎用药，合理用药。
长按
